Хронические вирусные гепатиты

Хронический гепатит (ХГ) – диффузный воспалительный процесс в печени, продолжающийся без улучшения не менее 6 мес. (Международная классификация болезней печени 1978 г., принятая ВОЗ в 1980 г.).

Хронический гепатит – самостоятельная нозологическая форма, вызывается вирусами, имеет характерные морфологические признаки. Поэтому в основу ранее используемых классификаций ХГ положен морфологический принцип. Для ХГ типичным является диффузное воспалительно-дистрофическое поражение печени с гистиолимфоцитарной инфильтрацией портальных полей, умеренной коллагенизацией внутридольковой стромы, гиперплазией купферовских клеток с сохранением внутридольковой структуры печени.

С учетом морфологических особенностей ХГ подразделяли на хронический персистирующий (ХПГ) и хронический активный (ХАГ) гепатиты.

Развитие вирусологических и морфологических методов диагностики позволило положить в основу классификации этиологический принцип (Лос-Анджелес, США, 1994 г.).

Предлагается следующая классификация ХГ (Рахманова А.Г. и др., 1997).

I. По этиологии:

– хронический вирусный гепатит B, C, D, G

– хронический вирусный гепатит B и D, C и B и другие сочетания,

– хронический вирусный гепатит неустановленной этиологии (неверифицированный).

II. По фазам инфекционного процесса:

1) при установленной этиологии:

– репликации,

– интеграции (нерепликативная);

2) при неустановленной этиологии:

– обострения,

– ремиссии.

III. По степени активности инфекционного процесса:

– минимальная,

– слабовыраженная,

– умеренно выраженная,

– выраженная,

– фульминантная с печеночной энцефалопатией.

IV. По стадиям:

– 0 – без фиброза,

– 1 – слабовыраженный перипортальный фиброз,

– 2 – умеренный фиброз с портопортальными септами,

– 3 – выраженный фиброз с портоцентральными септами,

– 4 – цирроз печени,

– 5 – первичная гепатоцеллюлярная карцинома.

V. По ведущему синдрому:

– цитолитический,

– холестатический,

– аутоиммунный.

VI. Осложнения:

– печеночная энцефалопатия, геморрагический синдром,

– отечно-асцитический синдром,

– бактериальные осложнения (флегмона кишки, пневмония и др.).

Хронический гепатит В (ХВГ) наиболее изучен. Он может формироваться из острого, клинически выраженного гепатита, продолжающегося в последующем длительное время в виде обострений и рецидивов. Однако чаще ХГ развивается из безжелтушных форм болезни, в этих случаях трудно выделить острую фазу инфекционного процесса. Такую форму, которую именуют как первично хроническую, нередко выявляют у практически здоровых людей, доноров, в крови которых обнаруживают при плановых исследованиях маркеры ВГВ. ХГ не является исходом или осложнением острого ГВ, это наиболее частая форма инфекции, вызванной вирусным гепатитом В.

В патогенезе хронического вирусного поражения печени ведущую роль играют интеграция, репликация вируса и иммунный ответ инфицированного человека. Как уже было отмечено в разделе «Вирусный гепатит В», геном вируса встраивается в генетический аппарат гепатоцита и покидает его лишь при некрозе, т.е. гибели гепатоцита. При легких, безжелтушных формах болезни преобладают интегративные процессы, что является причиной длительно текущего хронического воспаления печени. Больные хроническим гепатитом – основной источник инфекции, равно как и «здоровые» носители НВsAg, которые в большинстве своем при тщательном обследовании оказываются больными ХГВ.

Клиника. Хронический гепатит минимальной, слабо выраженной и умеренно выраженной активности соответствует прежнему определению – хронический персистирующий гепатит (ХПГ). ХПГ имеет умеренно выраженную клиническую симптоматику. Такие пациенты редко обращаются к врачу, и заболевание диагностируют много лет спустя после появления первых признаков. Наиболее частый симптом – боль в правом подреберье, обусловленная дискинезией желчевыводящих путей. У некоторых больных возникают тошнота, отрыжка, горечь во рту. Нередко пациенты жалуются на небольшую слабость, быструю утомляемость. Размеры печени обычно остаются в пределах нормы, но иногда появляется желтуха за счет незначительной непрямой гипербилирубинемии, которую расценивают как доброкачественную или синдром Жильбера. Функциональные пробы печени изменяются несущественно.

Заболевание может протекать с обострениями, когда клинико-лабораторные показатели становятся более яркими, и с ремиссиями, в период которых клинические симптомы отсутствуют или выражены незначительно.

Хронический гепатит с выраженной активностью процесса (прежнее название – хронический активный гепатит, ХАГ) характеризуется многообразием клинических симптомов, и на основании ведущего симптомокомплекса выделяют следующие варианты:

а) цитолитический (гепатопривный) с синдромом хронической печеночной энцефалопатии,

б) холестатический,

в) аутоиммунный с системными нарушениями, поражением соединительной ткани,

г) смешанный.

Выделение форм возможно при комплексном обследовании больного в условиях стационара.

Наиболее часто встречаются астеновегетативный и диспепсический синдромы. Больные жалуются на резкую слабость, быструю утомляемость, плохую работоспособность, нервозность. Снижается аппетит, отмечаются тошнота, неустойчивый стул, тяжесть в правом подреберье, эпигастрии, нередко потеря массы тела. Почти у всех больных увеличиваются размеры печени, она плотной консистенции, болезненная при пальпации. Наблюдается спленомегалия. В период обострения возникают желтуха, кожный зуд. У некоторых пациентов желтуха сопровождается лихорадкой, температура тела повышается до 37,1-37,6ºС.

По мере прогрессирования болезни появляются симптомы, свидетельствующие о тяжелых нарушениях обменных процессов. Кожа приобретает сероватый оттенок, становится сухой, отмечается ломкость ногтей, выпадение волос. Характерен геморрагический синдром, проявлением которого могут быть носовые кровотечения, кровоточивость десен, петехии, кровоизлияния в кожу и пр.

Нередко встречаются внепеченочные проявления болезни. У больных можно обнаружить «печеночные ладони» (покраснение кожи в области большого пальца и мизинца), сосудистые «звездочки». В период обострения могут беспокоить боли в суставах, мышцах. Отмечается аменорея, снижение либидо, иногда гинекомастия.

При аутоиммунном синдроме в патологический процесс вовлекаются различные органы – почки, суставы, кожа, легкие, сердце и др. У таких больных нередко наблюдаются лейкопения, тромбоцитопения, анемия, а иногда в крови можно обнаружить LE-клетки.

Появление асцита, расширение геморроидальных вен, вен пищевода, брюшной стенки свидетельствуют о формировании у больного ХАГ цирроза печени. Цирроз печени имеет вирусную природу и является стадией ХГ. Заключительная стадия ХГ – гепатоцеллюлярная карцинома.

Осложнениями, которые могут привести к летальному исходу, являются печеночная энцефалопатия, различные кровотечения (в том числе из вен пищевода), флегмона кишки, асцит-перитонит, сепсис и др.

Диагностика. Помимо специфических методов диагностики (см. «Вирусный гепатит В»), позволяющих не только установить этиологию, но и определить фазу репликации и интеграции, используют биохимические, морфологические и инструментальные методы исследования.

Лечение. Госпитализация больных ХГ установленной и неустановленной этиологии, в том числе больных с циррозом печени, должна проводиться в инфекционные стационары. Желательно создавать специализированные центры, имеющие реанимационное, акушерско-гинекологическое, инфекционно-хирургическое, поликлиническое отделения, дневной стационар.

Терапия заболевания должна учитывать степень активности патологического процесса, ведущий синдром болезни, наличие признаков цирротической стадии и фазы вирусной инфекции (интеграции или репликации).

Базисная терапия:

1. Диета – стол № 5 с индивидуальными модификациями, комплекс витаминов, в особенности С, Р, Е, В₆, В₁₂, а также и другие в разумных терапевтических дозах, минеральные воды.

2. Средства, нормализующие деятельность желудочно-кишечного тракта, препятствующие дисбактериозу, накоплению кишечных эндотоксинов, эндотоксинемии. К числу таких средств можно отнести эубиотики (лактобактерин, колибактерин, бифидумбактерин и им подобные).

Целесообразен прием лактулозы, нормазе, энтеродеза, энтерола, при необходимости – ферментов (панкреатин, фестал и им подобные), плохо всасывающихся антибиотиков.

3. Гепатопротекторы, обладающие метаболическими свойствами, а некоторые из них являющиеся и анаболиками: рибоксин, цитохром С, гептрал, гепарген, сирепар, флаваноиды (силибор, карсил, легалон, катерген), лив-52, гепалив, эссенциале и др.

4. Лекарственные травы, оказывающие противовирусное (зверобой, календула, чистотел и др.), слабовыраженное желчегонное и преимущественно спазмолитическое действие (чертополох, мята, спорыш и др.).

5. Физиотерапевтические мероприятия, лечебная физкультура.

6. Психологические (психотерапия, гипноз и т.п.), социально-профессиональные аспекты терапии и реабилитации (освобождение от тяжелой физической нагрузки, психоэмоциональная и социальная поддержка).

7. Лечение сопутствующих заболеваний и состояний, симптоматические средства.

Синдромная терапия, включающая специальные методы лечения:

Цитолитический синдром, выявляемый при ХГ, требует коррекции путем введения белковых препаратов (альбумины), факторов свертывания крови (плазма, криопреципитат), обменного переливания свежегепаринизированной крови, перфузии крови через пласты гетеропечени, эмболизации печеночных сосудов, методы экстракорпоральной детоксикации и др.

Холестатический синдром купируют путем назначения энтеросорбентов (холестирамин, билигнин, карболен, полифепан, ваулен), а также препаратов ненасыщенных жирных кислот (урсофальк, хенофальк и им подобные), гемоплазмосорбции.

Аутоиммунный синдром требует назначения иммунодепрессантов: азатиоприм (имуран), делагил, кортикостероиды, плазмосорбции.

При ХГ с бактериальной наслойкой показано назначение антибиотиков (трихопол, ампициллин и др.).

Характеризуя основные направления терапии хронических вирусных гепатитов, следует отметить целесообразность комплексной терапии, включающей комбинированную противовирусную терапию, в том числе интерфероны, на фоне базисной и синдромальной терапии.

Противовирусные и иммуномодулирующие препараты

Критерием назначения противовирусных препаратов является фаза репликации.

Используют следующие препараты:

– аденинарабиназид (АРА-А) в разных дозах от 5-15 мг/кг массы тела в сутки и до 200 мг/кг в сутки.

Синтетические нуклеозиды (ингибиторы обратной транскриптазы):

– ацикловир (зовиракс) от 1 до 4 г/сут

– рибавирин (синтетический нуклеозид) от 1 до 2 г/сут

– ламивудин (эпивир, ЗТС) – 300-600 мг/сут

– азидотимидин (ретровир) – 600-800 мг/сут, и др.

Ингибиторы протеаз:

– криксиван в дозе 400-600 мг/сут, и др.

Вариантами специфической терапии могут являться иммуноглобулин с высоким титром анти-HBs и противогепатитная генно-инженерная вакцина.

Интерфероны (ИФ), обладающие противовирусной, противоопухолевой и иммунорегуляторной активностью, подразделяют на два типа: 1) ИФ-α и ИФ-β и 2) ИФ-γ. ИФ-α и ИФ-β обладают противовирусной активностью и используются в терапии вирусных гепатитов.

В лечебной практике наиболее широко используются генно-инженерные рекомбинантные интерфероны (Интрон, ИФ-αβ, компания Шеринг-Плау; Роферон-А, ИФ-α2β, компания Ла Рош; Реальдерон ИФ-α2, Литва) и нативный ИФ (Вэллферон, компания Глаксо Вэллкам).

Препараты применяются преимущественно в курсовых дозах по 3 млн. ед. п/к или в/м 2-3 раза в неделю длительностью от 12 нед. до 3-6-12 мес.

При хроническом неверифицированном вирусном гепатите показаниями к назначению ИФ может служить активность АлАТ как показатель обострения болезни, в совокупности с клиническими данными.

В группу иммуномодуляторов в терапии ХГ в ряде случаев можно включать индукторы интерферона (неовир и др.) наряду с Т-активином, тималином, тимогеном.

Диспансерное наблюдение осуществляется пожизненно в кабинетах инфекционных заболеваний или специализированных гепатологических центрах.

Хронический гепатит D (ХГD). С вирусом D связывают тяжелые, прогрессирующие формы инфекции. Острая суперинфекция ВГD в 75% заканчивается формированием ХГ. У больных с активно текущим хроническим гепатитом обнаруживают маркеры ГD-инфекции в 79-86% случаев. Возможно, что ВГВ вызывает хроническую инфекцию преимущественно по типу персистирующего гепатита, а формы с высокой активностью патологического процесса обусловлены присоединением ВГD. Вирус D, по-видимому, приводит к быстрому формированию цирроза печени.

Хронический гепатит С (ХГС). ХГС имеет широкий диапазон клинических проявлений – от форм с минимальной активностью процесса до тяжелых прогрессирующих с развитием цирроза и первичной гепатоцеллюлярной карциномы. У 50% пациентов ХГС формируется после перенесенного острого гепатита С, при этом четко прослеживается закономерность: острый гепатит – хронический гепатит – цирроз – цирроз-рак печени. У остальных больных в анамнезе отсутствует эпизод острой инфекции. ХГС длительное время протекает по типу персистирующего с минимально выраженными клиническими и биохимическими признаками активности процесса, что является причиной поздней диагностики. Морфологические изменения в печени при ХГС нередко не соответствуют клинико-биохимическим, и даже цирроз печени может протекать бессимптомно.

Большинство специалистов считают, что от момента заражения до появления первых признаков инфекции проходит длительный латентный период. Первые клинические и лабораторные признаки хронического гепатита обнаруживают через 10-18 лет после заражения, цирроза печени – через 20-21 год, гепатоцеллюлярной карциномы – через 23-29 лет. Существуют факторы, способствующие более быстрому прогрессированию болезни: возраст старше 50 лет, состояние иммунной системы, хронический алкоголизм, наркомания, инфекция другими гепатотропными вирусами (В, D, G), вирусом Эпштейна-Барр, ВИЧ. При прогрессировании инфекции заболевание протекает по типу хронического активного гепатита, цирроза печени. ВГС в 3 раза чаще является причиной первичного рака печени, чем вирус гепатита В. У 55% больных наблюдаются преимущественно признаки хронического поражения печени – увеличение печени, астенический синдром, волнообразное повышение активности АлАТ в 1,5-3 раза. Однако у 45% больных наряду с печеночными отмечаются внепеченочные проявления.

Из внепеченочных проявлений ХГС смешанная криоглобулинемия обнаруживается наиболее часто, особенно у женщин среднего и пожилого возраста с длительно текущей инфекцией (в среднем течение 10,7 лет), при наличии цирроза печени. В зависимости от диагностических методов криоглобулинемия выявляется у 42-96% больных. У 10-42% больных имеются клинические проявления криоглобулинемии: слабость, артралгии, пурпура, периферическая полинейропатия, синдром Рейно, артериальная гипертония, поражение почек.

Гломерулонефрит выявляется в 2-27% случаев инфекции, как правило, в рамках криоглобулинемии. Поражение почек с развитием нефротического синдрома может быть единственным проявлением криоглобулинемии при ХГС.

Идиопатическая тромбоцитопения, возможно, в большей части случаев обусловлена ВГС-инфекцией. Изучается роль ВГС в развитии лимфопролиферативных заболеваний.

Эндокринные нарушения включают разные формы дисфункции щитовидной железы, выявляемые в 7-12% случаев ХГС – гипотиреоз, гипертиреоз, тиреоидит Хашимото, образование антител к тиреоглобулину в высоком титре. Появились сообщения о частом (до 50%) выявлении сахарного диабета при циррозе печени, обусловленном ВГС. Обсуждается возможность прямого повреждения вирусом щитовидной и поджелудочной желез.

Сиаладенит встречается у 14-57% больных ХГС, однако в большинстве случаев типичная картина синдрома Шегрена (клинические, гистологические признаки, серологические маркеры) отсутствует.

В сочетании с ВГС инфекцией описаны поражения органа зрения: язвенный кератит, увеит.

Поражение кожи в виде некротизирующего васкулита, папулезная, петехиальная сыпь связаны с криоглобулинемией.

Нейромышечные и суставные внепеченочные проявления хронической инфекции разнообразны и в большинстве случаев обусловлены криоглобулинемией. Мышечная слабость, миопатический синдром, миалгии, единичные наблюдения миастении упоминаются в связи с ХГС.

Системность поражения, наблюдаемая при XГС, отражает генерализованный характер инфекции с вовлечением в патологический процесс многих органов и тканей, что затрудняет своевременную диагностику и лечение.

Диагностика ХГС – см. «Острый вирусный гепатит С». Наиболее информативным методом является обнаружение РНК ВГС в крови и тканях.

Лечение. См. «Хронический гепатит В».

Хронический гепатит G – у большинства больных длительное время имеет персистирующий характер. Клинические, биохимические, морфологические изменения при ХГG аналогичны описанным при ХГС. Отличием является повышение уровня щелочной фосфатазы и γ-глутамилтранспептидазы (ферментов, маркирующих поражение желчевыводящих путей), совпадающее с фазой репликации вируса. Это позволяет считать поражение желчевыводящих путей специфическим признаком ХГG.

Внепеченочные проявления ХГG не зарегистрированы.

Диагностика основана на обнаружении РНК ВГG.

Лечение. Вирус G чувствителен к действию α-интерферона. Разрабатываются схемы лечения препаратами интерферона.

Хронический вирусный гепатит (ХВГ) неустановленной этиологии диагностируют в том случае, когда не обнаруживают маркеров гепатотропных вирусов В, С, D, G. ХВГ может протекать по типу ХПГ или ХАГ, с характерными для них клиническими, биохимическими, морфологическими признаками, в том числе с развитием цирроза печени.

Необходимо обратить внимание на то, что под диагнозами, которые нередко используют терапевты, гастроэнтерологи: «хронический гепатит», «цирроз печени» следует понимать инфекционные заболевания вирусной природы. Такие больные являются источниками заражения и должны быть госпитализированы в инфекционные стационары. Лечение, диспансерное наблюдение этих пациентов должен осуществлять врач-инфекционист, знающий закономерности инфекционного процесса, последствия взаимодействия вируса с макроорганизмом.