Плацебо в клинических испытаниях.

В XIX веке в медицине господствовала практика оценивать эффективность лечения на основе патофизиологических теорий и «впечатления» врача о том, что лекарство или метод лечения помогает больному. Уже в 30-е годы прошлого века Брадфорд Хилл (Bradford Hill) вводит рандомизированный отбор пациентов как в основную группу, так и в группу контроля (сравнения) при определении эффективности испытуемого препарата. Решающим стало постановление Управления по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами США (Food and Drug Administration, FDA), принятое в 1962 г., о том, что новые лекарственные средства следует подвергать клиническим испытаниям перед началом их широкого применения. Доказательства эффективности впоследствии стали получать путем проведения рандомизированных плацебо-контролируемых исследований, плацебо-контроль стал золотым стандартом клинических испытаний лекарств. В последние десятилетия в клинической практике широкое признание получил подход к принятию решений на основании данных доказательной медицины, которая объединяет индивидуальный опыт с результатами клинических исследований. Бурное освоение методов доказательной медицины (evidence based medicine) также познакомило врачей с термином «плацебо», применяемым в клинических испытаниях лекарственных средств как непременное доказательство того, что испытуемый препарат лучше, чем «пустышка». При клинических исследованиях новых препаратов обычно сравнивают две группы пациентов, у которых естественное течение болезни и неспецифические эффекты терапии были бы приблизительно равноценны. При назначении активного лечения одной группе и плацебо – другой различия приписывают специфическому эффекту терапии. За последние 40 лет с помощью этого метода достигли высоких результатов в оценке эффективности многих лекарств. С 1970 г. плацебо и двойной слепой метод исследования являются обязательными для оценки эффективности новых медикаментов, проверки действенности известных препаратов и сравнения сходных лекарственных средств. Различают открытый метод, когда о препарате известно всем участникам лечения или испытания, и просто слепой метод, когда больной не знает, какое лекарство он принимает. При двойном слепом методе тестируемый препарат сравнивают с его двойником-плацебо, но ни испытуемым, ни экспериментаторам неизвестно, какой из этих препаратов применяется для протокольных исследований. Пациенты об этом не должны знать, потому что их ожидания влияют на результаты лечения; врачи – потому что они могут невольно влиять на самочувствие испытуемых, которые улавливают малейшие изменения в поведении врача. Полную информацию имеет лишь третье лицо. Двойной слепой метод позволяет исключить влияние предвзятости на результаты лечения, так как врач не может оказывать психологического воздействия на больного и недостаточно объективно оценивать эффект терапии. Действие лекарственного вещества считается научно подтвержденным, если разница между замерами эффектов от изучаемого препарата и его двойника достигает статистически значимой величины. Медицина как наука постепенно вытесняет медицину как искусство. Именно поэтому необходимо применять лечение, эффективность которого доказана объективными данными. Вместе с тем применение плацебо для сравнения в целях доказательства преимущества нового лекарства само по себе создает ряд проблем. Например, можно ли применять плацебо при испытании лекарственного средства для лечения острых и тяжелых состояний (анафилактического шока, кетоацидотической комы) или онкологических заболеваний? Этично ли назначать одной группе онкологических больных плацебо, а другой – новый, заведомо эффективный препарат? Исходя из этого этические комитеты стран Европы очень взыскательно подходят к дизайну клинических испытаний, требуя, чтобы применение плацебо было безукоризненно обоснованным. Так, согласно Хельсинской декларации, при любом медицинском исследовании (в том числе клинических испытаниях) все пациенты, в частности включенные в контрольную группу, должны быть необходимым образом обследованы и получать соответствующее лечение. Отказ при некоторых патологических состояниях от применения плацебо, когда больных (из контрольной группы) оставить без лечения нельзя, следует считать вполне оправданным в этическом плане. Если эффективность препарата уже установлена, плацебо-контролируемое испытание не должно проводиться даже по требованию лицензионных органов. Современные требования к проведению клинических испытаний GCP (Good Clinical Practice) включают обязательное соблюдение этических норм, к которым, помимо решения этического комитета о проведении испытания, относится и информированное согласие пациента. Однако последнее, как показывают некоторые исследования, может повлиять на результат испытания. Если после применения плацебо отмечается ухудшение состояния, больного следует исключить из исследования или перевести на активное лечение в рамках того же испытания. Существуют веские аргументы в пользу того, что участники клинических исследований во многих случаях отдают себе отчет в том, что им назначена «пустышка». Подобные заключения они делают на основании отсутствия побочных эффектов. Так, при проведении одного клинического исследования, в котором сравнивали исходы применения двух антидепрессантов и плацебо, 78% больных и 87% врачей правильно определили, кто принимал препараты, а кто – их имитацию. По другим данным, в 23 из 26 исследований определение пациентов, получавших активное и неактивное лекарственное средство, было более точным, чем при случайном угадывании. Для того чтобы разграничить истинно фармакологическое действие и эффект плацебо при приеме препарата, предлагают использовать четыре параллельные группы вместо двух. Кроме лиц, принимающих лекарственное средство, неактивный препарат и вообще не получающих никакого лечения, можно сформировать группу «активное плацебо». В этом случае пациент тоже не получает исследуемый препарат, однако принимает лекарство, имитирующее его побочные действия. Например, при испытании антидепрессантов можно использовать атропин. При этом испытуемые будут ощущать один из часто развивающихся побочных эффектов – сухость во рту, и им будет казаться, что они получают специфическое лечение.