Антиддренергічш засоби

Фармакомаркетинг

Класифікація та препарати

Всі антиадренергічні засоби розподіляють на дві основні групи: адреноблокатори симпатолітики

Відповідно з наявністю двох видів адренорецепторів адреноблокатори

підрозділяють на а- і (3-адреноблокатори.

аі-адрєноблокатори поділяются на 2 групи: (ХіА-адреноблокатори (тамсулозин (омнік)) та а_ш-адреноблокатори (докса-зозин (кардура), празозин, теразозин)

Механізм дії

Препарати цієї групи виявляють блокуючу дію на різні види адрено­рецепторів:

осі + а₂ -, аг і осгадреноблокатори блокують ос_ь а₂-адренорецептори, перешкоджаючи їхньому зв'язку з катехоламінами;

Рг адреноблокатори відповідно блокують (Зі-адренорецептори;

Д + /^адреноблокатори діють на обидва види р^ та pY адренорецептори;

- 154-

гібридні а+ fi-адреноблокатори мають блокуючу дію як на а-, так і на р-адренорецептори.

Механізм дії доксазозину (кардура) у хворих с ДГПЗ зумовленим се лективною блокадою постсинаптичних а_гадренорецепторів, які знаходять­ся у судинах, стромі та капсулі передміхурової залози та у шийці сечового міхура. Доксазозин (кардура) є сильним блокатором підтипу (Хід-адренорецепторів, які складають біля 70% усіх підтипів рецепторів перед­міхурової залози. Саме цим пояснюється його ефективність у пацієнтів і ДГПЗ.

Симпатолітики не мають прямої блокуючої дії на адренорецепто-ри, але вони зменшують запаси норадреналіну в пресинаптичній мембрані.

Фармакодинаміка

а-адреноблокатори зменшують або цілком припиняють симпатич­ ний судинозвужувальний вплив. Тому у фармакодинаміці ос- адреноблокаторів головними є судинорозширювальна (особливо артеріол і прекапілярів), гіпотензивна дії. Внаслідок цього поліпшується кровопоста­ чання мозку, шкіри, слизових оболонок.

Судинний тонус при введенні а-адреноблокаторів суттєво не змі­нюється. Значною мірою послаблюється лише судинозвужувальна дія цир­кулюючого в крові адреналіну, тому що ос-адреноблокатори легше блоку­ють дію адреналіну і значно важче (в токсичних дозах) - норадреналіну.

fi-адреноблокатори характеризуються трьома видами дії - антиангі-нальною, антиаритмічною, антитіпертензивною.

Антиангінальна дія пов'язана зі зніманням позитивних інотропного та хронотропного ефектів катехоламінів (зниження частоти та сили серце­вих скорочень). Це, в свою чергу, усуває конфлікт між забезпеченням серця киснем і необхідністю в ньому міокарда. Знижуючи потребу в кисні, Р-адрєноблокатори зменшують ступінь ішемії міокарда, виявляючи таким чином ефективність при ішемічній хворобі серця.

Антиаритмічна дія пов'язана зі зниженням збудження та автома­тизму провідної системи серця, оскільки препарати блокують [3-адренорецептори синусового вузла.

Антигіпертепзивний ефект пов'язаний зі зменшенням серцевого викиду та активності ренінангіотензивної системи. Опір периферичних су­дин під дією р-адреноблокаторів може рефлекторно збільшуватися через зменшення серцевого викиду. Антигіпертензивній дії Р-адреноблокаторів сприяє зумовлена ними блокада адренорецепторів нефрона, внаслідок чого зменшується надходження у кров реніну й утворення ангіотензину П (Схе­ма 1).

/3-адреноблокатори відрізняються не тільки спроможністю блокува­ти Р,- та р2-адренорецептори, але наявністю чи відсутністю мембранос-табілізуючої або внутрішньої симпатомиметичної активності.

Мембраностабілізуючою активністю наділені пропранолол, окспре-нолол, піндолол. Вона полягає у зменшенні проникності мембрани для іо­нів натрію, калію і не пов'язана з блокуванням р-адрєнорецепторів.

Внутрішню симпатоміметичну активність мають піндолол, окспре-нолол. Ця властивість полягає у здатності цих препаратів взаємодіяти з ад-ренорецепторами, активувати їх, викликати невеликий адреноміметичнии ефект, але одночасно запобігати реакції цих самих рецепторів на медіатор нервового імпульсу чи адреноміметичні препарати. Внутрішня симпа-томіметична активність запобігає розвитку повного блоку Р-адрено­рецепторів і пов'язаних з цим ускладнень.

-155-

Під дією симпатолітиків тонус судин знижується, зменшуються реф­лекторні реакції серцево-судинної системи на різні стимули, артеріальний тиск знижується, особливо якщо він був підвищений. Найважливішим у дії симпатолітиків є їхній вплив на серцево-судинну систему, зокрема, гіпотен­зивний ефект, заради якого їх застосовують для лікування гіпертонічної хвороби.

Таким чином, а-адреноблокатори, крім йохімбіну, тамсулозину, ви­кликають розширення периферичних судин і гіпотензивний ефект. Такі препарати, як тамсулозин (омнік), теразозин, доксазозин (кардура), аль-фузозии (дальфаз, дальфаз СР) знижують тонус гладкої мускулатури прос­татичної частини уретри, а йохімбін покращує кровопостачання органів ма­лого таза та підвищує потенцію. Д- та ^j+J^-адреноблокатори виклика­ють антиангінальний, антиаритмічний та антигіпертензивний ефекти.

Гібридні а + fi-адреноблокатори наділені антиангінальним, анти-аритмічним і гіпотензивним ефектами, а також розширюють периферичні судини, а проксодолол знижує внутрішньоочний тиск.

Симпатолітики мають гіпотензивний ефект та розширюють пери­феричні судини.

Показання до застосування та взаємозамінність

ГХ (всі антиадренергічні засоби, крім йохімбіну, тамсулозину (омнік), соталолу);

• ІХС ((3-адреноблокатори, проксодолол);

• гіпертонічний криз (піроксан, фентоламін, гібридні а + (3-адреноблокатори);

• хронічна серцева недостатність (теразозин);

• психогенна імпотенція, атонія сечового міхура (йохімбін);

• аденома простати (доксазозин (кардура), тамсулозин (омнік), альфузо-зин (дальфаз, дальфаз СР), теразозин);

• симптоматичне лікування дизурії при аденомі простати (альфузозин (дальфаз, дальфаз СР));

• облітеруючий ендартеріїт, хвороба Рейно, трофічні розлади (виразки, що погано загоюються, пролежні, відмороження) (празозин, доксазозин (ка­рдура), піроксан, фентоламін, дигідроерготамін);

• мігрень (дигідроерготамін, ніцерголін);

• діагностика феохромоцитоми (фентоламін);

• морфінна та алкогольна абстиненція (піроксан);

• тахіаритмія ((3-адреноблокатори, проксодолол);

• глаукома (проксодолол);

• морська хвороба (піроксан);

• шкірний свербіж (піроксан).

Специфічними показниками до призначення а-адренолітиків є феохро-моцитома - гормонально активна пухлина мозкового шару надниркових залоз. Для неї характерне миттєве підвищення AT, жорстка тахікардія та інші симптоми зайвої секреції адреналіну. Оскільки в генезі кризів при цьо­му захворюванні на відміну від гіпертонії бере участь лише адреналін, а не норадреналін, а-адренолітики є активними речовинами при лікуванні та ді­агностиці феохромоцитоми.

Симпатолітики застосовують при гіпертонічній хворобі.

Побічна дія

При застосуванні а-адреноблокаторів (крім доксазозину (кардура)) можлива ортостатична гіпотензія, рідко - колапс.

-156-

При використанні доксазозшіу (кардура) найчастіше спосгсрігаюіься постуральні ефекти, запаморочення, головний біль, стомлюваність, загальне нездужання, набряки, астенія, сонливість, нудота, риніт.

При застосуванні /3-адреноблокаторш можливий бронхосназм, підвищення периферичного судинного опору, синусова брадикардія, ар­теріальна гіпотензія, серцева недостатність, ангіоспазм.

Після швидкої відміни /3-адреноблокаторів протягом декількох діб може розвиватись синдром «позбавлення».

Празозин, теразозин можуть викликати почастішання сечовипускан­ня.

При прийманні великих доз дигідроерготаміну можуть розвиватися похолодшання шкіри, тромбози.

При застосуванні резерпіну серйозними побічними ефектами, обумов­леними центральною дією препарату, є депресія, екстрапірамідні розлади, зниження статевої потенції у чоловіків, порушення менструального циклу у жінок, сонливість, запаморочення внаслідок активації парасимпатичної нервової системи. Можливі також виразка шлунка, брадикардія, міоз, брон-хоспазм.

Протипоказання

а-адреноблокатори (крім доксазозину (кардура)) протипоказані при вираженому склерозі коронарних артерій та артерій головного мозку, сер­цевій недостатності.

Доксазозин (кардура) - при підвищеній чутливості до хіназолінів.

/3-адреноблокатори - при застійній серцевій недостатності, бронхос-пазмі, тяжких депресіях, інсулінотерапії.

Симпатолітики протипоказані при тяжкій серцевій недостатності, нефросклерозі, вираженому церебральному атеросклерозі, виразковій хво­робі шлунка та 12-палої кишки, епілепсії, паркінсонізмі, депресії, феохро-моцитомі.

Фармакобезпека

(Х-адреноблокатори несумісні з трициклічними антидепресантами.

/3-адреноблокатори несумісні з наркотичними анальгетиками, інгі­біторами холінестерази, трициклічними антидепресантами.

он-/3-адреноблокатори несумісні з серцевими глікозидами.

Симпатолітики несумісні з інгібіторами МАО, гормонами кори надниркових залоз, трициклічними антидепресантами, серцевими глікози­дами, психостимуляторами.

Ацебутолол не можна поєднувати з антиаритмічними препаратами, хінідином, галогенвмісними засобами для наркозу, препаратами, що міс­тять гідроокис алюмінію.

Пропранолол не можна приймати одночасно з транквілізаторами і нейролептиками, ерготаміном.

Окспренолол несумісний з дигітоксином, прозерином, промедолом, стрептоцидом, мезатоном, кофеїном, хлороводневою кислотою, ізадрином, дифеніном.

У хворих на цукровий діабет /3-адреноблокатори посилюють і по­довжують викликану інсуліном гіпоглікемію.

- 157-

Застосовують /3-адреноблокатори для лікування хворих на ішемічну хворобу серця обережно, враховуючи пригнічення р-адреноблокаторами скоротливої функції серця, яка при інфаркті міокарда вже знижена.

а-адреноблокатори і симпатоліпшки можуть спричинити ортоста-тичний колапс.

Піроксан зменшує свербіж, прояви абстиненції та морської хвороби.

Для окспренололу є характерним "синдром відміни".

Доксазозин (кардура) не виявляє негативного впливу на метаболізм, його можна застосовувати у хворих на БА, цукровий діабет, подагру та в осіб похилого віку, а також у пацієнтів з серцевою недостатністю.

Використання доксазозину (кардура) під час вагітності та лактації можливе лише за умов, коли потенційна користь перевищує можливий ри­зик. Слід також ураховувати, що під час прийому препарату (особливо на початку лікування) може знижуватись здатність керувати транспортними засобами та працювати з потенційно небезпечними механізмами.

Гіпотензивний ефект октадину починається на 2-4 день.

Перед їдою приймають ніцерголін; після їди: - тамсулозин (омнік), феитоламін, атенолол (атенолол-ЗТ), резерпін.

Порівняльна характеристика препаратів

а-адреноблокатори

Доксазозин (кардура) - селективний уроефективний а_г

адреноблокатор. Кардура швидко зменшує обструктивні та іритативні сим­птоми ДГПЗ, покращуючи при цьому показники уродинаміки у 66-71% хворих. У разі застосування препарату 1 раз на добу клінічно значущий гіпотензивний ефект зберігається протягом 24 год. AT знижується поступо­во: максимальний ефект розвивається, як правило, через 2-6 годин після за­стосування препарату. У хворих на АГ AT під час лікування доксазозином однаковий у положенні лежачи і стоячи. На відміну від неселективних бло-каторів аі-адренорецепторів, при тривалому лікуванні доксазозином толе­рантність до препарату не розвивається. Під час терапії рідко спо­стерігаються підвищення активності реніну плазми крові і тахікардія. Док­сазозин позитивно впливає на ліпідний профіль крові, значно знижує індекс атерогенності, вміст загальних ТГ і загального ХС. У зв'язку з цим, він має перевагу перед діуретиками та блокаторами (3-адренорецепторів, які нега­тивно впливають на зазначені параметри. Враховуючи встановлений зв'язок АГ і порушень ліпідного обміну з КС, сприятлива дія доксазозину одночасно на AT і рівень атерогенних ліпідів сприяє зниженню ризику роз­витку ГХС. Лікування кардурою призводить до регресії гіпертрофії міокарда лівого шлуночка, пригнічення агрегації тромбоцитів та підвищення актив­ності тканинного активатора плазміногену. Крім того, доксазозин поліпшує чутливість периферичних тканин до інсуліну у хворих з її порушенням.

Тамсулозин (омнік) вибірково та конкурентно блокує постсинап-тичні ос_1А-адренорецептори, які знаходяться у простаті, уретрі, шийці сечо­вого міхура, що призводить до зниження їхнього тонусу та покращення відходження сечі. Одночасно зменшуються симптоми обструкції та подраз­нення, що пов'язані з аденомою простати. Оскільки здатність препарату впливати на аід-адренорецептори в 20 разів вище, ніж його здатність взаємодіяти з ащ-адренорецепторами (які локалізовані в стінці судин), то тамсулозин є простатоспецифічним препаратом, практично не змінює рівень AT як у хворих з нормальним вихідним AT, так і у хворих на

- 158-

гіпертензію. Застосовують препарат при доброякісній гіперплазії не редміхурової залози. Не потребує підбору дози, застосовують 1 раз па добу.

Альфузозин (дальфаз, дальфаз СР) - селективний <х_г адреноблокатор, який вибірково блокує рецептори в ділянці трикутника се­чового міхура, уретри та передміхурової залози. Препарат знижує вітурішньоуретральний тиск та полегшує сечовиділення. Знижує тонус гладкихм'язів артерій і вен, зменшує ЗПОС та системний AT.

Йохімбін - алкалоїд, селективно блокує центральні та периферичні аг-адренорецептори та покращує кровопостачання органів малого таза при порушеннях ерекції, підвищує потенцію. Застосовують при психогенній ім­потенції, чоловічому клімаксі, атонії сечового міхура.

Празозин. Особливістю даного препарату є його вибірковий вплив на судинні постсинаптичні (Хі-адренорецептори, що відрізняє його від фен-толаміну та інших ос-адреноблокаторів, які блокують одночасно осі. та аг-адренорецептори кровоносних судин. Характерною для дії празозину є периферична вазодилятація: має одночасно артеріо- та венорозширювальну дію. Застосовують при різних формах артеріальної гіпертензії, а також для лікування застійної серцевої недостатності.

Теразозин блокує осш-рецептори артеріальних судин, викликає їхнє розширення, зменшення ЗПОС та зниження AT. Препарат знижує постна-вантаження на серце, має також гіполіпідемічну дію. Крім того, наближає до норми сечовипускання у хворих на аденому передміхурової залози.

Шроксан, крім звичайних властивостей, що характерні для ос-адреноблокаторів, наділений седативною, протисвербіжною та снодійною діями. Тому його застосовують, крім звичайних показань, при сверблячих дерматитах, безсонні, лікуванні абстинентного синдрому, для профілактики морської хвороби.

Фентоламін - еталонний аг' та а₂-адреноблокатор з короткочасним гіпотензивним ефектом.

Дигідроерготамін - дигідрований алкалоїд ріжок. Наділений слаб­кою утеротонічною дією, «заспокійливим» ефектом на судиноруховий центр. Широко застосовується при мігрені.

Ніцерголін за хімічною структурою є аналогом алкалоїдів ріжок. Крім сх-адреноблокуючої дії він наділений спазмолітичною активністю, особливо вираженою по відношенню до судин мозку та периферичних су­дин.

Р-адреноблокатори

Атенолол (атенолол-ЗТ) є кардіоселективним рі-адреноблокато-ром. Внутрішньою симпатоміметичною активністю не наділений. Відрізняється тривалістю дії. Може призначатись хворим зі схильністю до бронхоспазму та спазму периферичних судин з меншим ризиком, ніж несе-лективні Р-адреноблокатори. Препарат викликає брадикардію.

Метопролол за дією близький до атенололу, однак призначають йо­го 2-3 рази на день. Не рекомендують хворим з бронхоспастичними явища­ми.

Ацебутолол - препарат нового покоління, селективний рі-адреноблокатор. Наділений внутрішньою симпатоміметичною та мем-браностабілізуючою активністю. Мало впливає на ЦНС на відміну від інших препаратів даної групи.

Талінолол - кардіоселективний р\-адреноблокатор. Не викликає бронхоспазму. Обережно призначати вагітним.

Пропранолол - еталонний рід-адреноблокатор. Відміна препарату повинна проводитись поступово.

Окспренолол менше пригнічує міокард, але викликає бронхоспазм.

- 159-

Шндолол є замінником окспренололу.

Надолол є невибірковим $-адреноблокатором, однак на відміну під інших препаратів не знижує нирковий кровотік і швидкість клубочкової фільтрації. У зв'язку з тривалим ефектом може використовуватись 1 рач (іноді 2 рази) на добу.

Соталол - неселективний (3-адреноблокатор, який має виражений антиаритмічний ефект. Основним показанням для нього є аритмія (тахікардія).

Бетаксолол (локрен) - (3-адреноблокатор без внутрішньої симпа-томіметичної активності. Володіє гіпотензивною дією, попереджає підвищення AT, не пригнічує серцеву діяльність, не впливає на метаболізм вуглеводів та ліпідів, не знижує екскрецію натрію. У високих дозах володіє слабо вираженою мембраностабілізуючою дією.

Гібридні (а+ Д)- адреноблокатори

До цієї групи належать такі препарати, як лабеталол та проксодолол.

Поєднання (З-адреноблокуючої та периферичної судинорозширю­вальної дії забезпечує виражений антигіпертензивний ефект лабеталолу.

Проксодолол, на відміну від лабеталолу, має антиішемічну та анти-аритмічну дію, знижує (при інстиляції в кон'юнктивальний мішок) ВОТ. Його використовують при ІХС, аритміях, ГХ кризах, відкрито- та закрито-кутовій формі глаукоми.