Додаток 6 (обов'язковий) виробництво медичних газів

Принцип

Гази, на які поширюється визначення терміна „лікарські засоби”, наведеного у розділі „Терміни та визначення понять”, (надалі – медичні гази) мають відповідати вимогам чинного законодавства України^N до лікарських засобів, включаючи вимоги до їх виробництва. У цьому додатку розглянуто виробництво газів, що є діючими речовинами, а також виробництво медичних газів.

В кожному реєстраційному досьє має бути чітко визначене розмежування між виробництвом діючої речовини та виробництвом лікарського засобу. Як правило, етапи виготовлення та очищення газу відносять до сфери виробництва діючих речовин. Як лікарські засоби гази починають виробляти з етапу надходження з первинного контейнеру зберігання газу, призначеного для такого виробництва.

Виробництво газів як діючих речовин слід здійснювати відповідно до основних вимог, наведених в частині 2 цієї настанови, відповідних розділів цього додатка, а також інших додатків до цієї настанови, якщо вони мають відношення до справи.

Виробництво медичних газів слід здійснювати згідно з основними вимогами, наведеними у частині 1 цієї настанови, відповідних розділів цього додатка, а також інших додатків до цієї настанови, якщо вони мають відношення до справи.

У виняткових випадках безперервних процесів виробництва, де немає можливості проміжного зберігання газів між виробництвом газу як діючої речовини та газу як лікарського засобу, увесь процес (починаючи з вихідної сировини для діючої речовини до готового лікарського засобу) має розглядатися як виробництво лікарських засобів. Це має бути чітко зазначено у реєстраційному досьє.

Цей додаток не поширюється на виробництво та обробку медичних газів у медичних закладах, якщо така діяльність не визначена як промислове приготування або виробництво. Однак відповідні розділи цього додатка можуть застосовуватись як основа для такої діяльності.

Виробництво газів як діючих речовин

Гази як діючі речовини можуть бути отримані шляхом хімічного синтезу або з природних джерел, за необхідності, із наступними етапами очищення (як, наприклад, за допомогою установок для розділення повітря).

1 Процеси виробництва газів як діючих речовин відповідно до цих двох методів мають відповідати основним вимогам, наведеним у частині 2 цієї настанови. Однак:

a) вимоги щодо вихідної сировини для діючих речовин (частина 2 розділ 7) не застосовують до виробництва газів як діючих речовин шляхом розділення повітря (проте виробник має гарантувати, що якість навколишнього повітря є відповідною для встановленого процесу, і що будь-які зміни якості навколишнього повітря не вплинуть на якість діючих речовин, що є газами);

b) вимоги щодо подальшого випробування стабільності (частина 2, п. 11.5), що здійснюється для підтвердження умов зберігання та дат закінчення терміну придатності / повторних випробувань (частина 2, п. 11.6), не застосовують, якщо первинні дані випробування стабільності замінено даними наукової літератури (див. настанову CPMP/QWP/1719/00)¹; та

c) до діючих речовин, що є газами, не застосовують вимоги щодо контрольних / архівних зразків (частина 2, п. 11.7), якщо не визначено інше.

2 Виробництво газів як діючих речовин із використанням безперервного процесу (наприклад, розділення повітря) слід піддавати безперервному моніторингу стосовно якості. Результати такого моніторингу необхідно зберігати способом, що дозволяє здійснювати оцінку тенденцій.

3 Додатково:

a) переміщення та доставка діючих речовин, що є газами в нерозфасованому виді, мають відповідати тим самим вимогам, які наведені нижче для медичних газів (пп. 19-21 цього додатку);

b) наповнення балонів або пересувних кріогенних ємностей газами, що є діючими речовинами, має відповідати тим самим вимогам, які наведені для медичних газів (пп. 22-37 цього додатку), а також вимогам розділу 9 частини 2.

Виробництво медичних газів

Виробництво медичних газів, як правило, здійснюють в закритому обладнанні. Відповідно, контамінація продукції з навколишнього середовища є мінімальною. Однак може виникати ризик контамінації (або перехресної контамінації іншими газами), зокрема, у разі повторного використання контейнерів.

4 Вимоги, що висувають до балонів, також слід застосовувати до груп балонів (за винятком зберігання та транспортування під накриттям).

Персонал

5 Весь персонал, задіяний у виробництві та дистрибуції медичних газів, має пройти належне навчання з питань GMP, що є специфічними для цього виду продукції. Персонал має усвідомлювати критично важливі аспекти та потенційну небезпеку для пацієнтів через таку продукцію. У програми навчання слід залучати також водіїв транспортних засобів з цистернами.

6 Персонал підрядників, який може впливати на якість медичних газів (наприклад персонал, що здійснює технічне обслуговування балонів або клапанів), має пройти відповідне навчання.

Приміщення та обладнання

Приміщення

7 Балони та пересувні кріогенні ємності слід перевіряти, готувати, наповнювати та зберігати у зонах, відокремлених від тих, де проводиться робота з немедичними газами; не допускається переміщення балонів / пересувних кріогенних ємностей між цими зонами. Проте може бути прийнятним проведення перевірки, підготування, наповнення та зберігання інших газів в тих самих зонах за умови їх відповідності специфікаціям на медичні гази, а також якщо виробничі операції здійснюють відповідно до вимог GMP.

8 Приміщення мають бути достатньої площі для операцій з виробництва, випробування та зберігання, щоб запобігти будь-якому ризику переплутування. Приміщення мають бути спроектовані таким чином, щоб забезпечувати:

a) окремі марковані зони для різних газів;

b) чітку ідентифікацію та відокремлення балонів / пересувних кріогенних ємностей на різних стадіях процесу (наприклад, «очікує перевірки», «очікує наповнення», «карантин», «сертифікований», «відбракований», «готовий до відправки»).

Метод, що використовується для досягнення такого багаторівневого відокремлення, буде залежати від природи, масштабу та складності операцій у цілому. Можна використовувати маркування зон з розміткою на підлозі, перегородки, бар’єри, знаки та етикетки або інші відповідні заходи.

9 Порожні балони / кріогенні ємності для використання вдома після сортування або технічного обслуговування та наповнені балони / кріогенні ємності для використання вдома слід зберігати під накриттям, захищеними від несприятливих погодних умов. Наповнені балони / пересувні кріогенні ємності слід зберігати таким чином, щоб гарантувати їх доставку у чистому стані, що відповідає тим умовам, в яких їх будуть використовувати.

10 Відповідно до реєстраційного досьє слід забезпечити спеціальні умови зберігання (наприклад, для газових сумішей, в яких відбувається розділення фаз при заморожуванні).

Обладнання

11 Обладнання має бути спроектоване таким чином, щоб гарантувати, що належним газом наповнюють належний контейнер. Як правило, не має бути перехресних з’єднань між трубопроводами, по яких проходять різні гази. Якщо такі з’єднання необхідні (наприклад, обладнання для наповнення сумішшю газів), за допомогою кваліфікації слід гарантувати відсутність ризику перехресної контамінації між різними газами. Крім того, колектори мають бути обладнані спеціальними засобами для з’єднання. Вимоги до цих засобів для з’єднання можуть міститися у національних або міжнародних стандартах. Використання засобів для з’єднання, що відповідають різним стандартам, на одній дільниці для наповнення має бути ретельно контрольованим, так як і використання адаптерів, необхідних у деяких випадках для приєднання до специфічних засобів для з’єднування системи наповнення.

12 Резервуари та цистерни мають бути призначені тільки для одного газу певної якості. Однак медичні гази можна зберігати або транспортувати в тих самих резервуарах, інших контейнерах, використовуваних для проміжного зберігання, або у тих самих цистернах, що використовуються для немедичних газів, за умови, що якість останніх щонайменше еквівалентна якості медичного газу, та забезпечується дотримання норм GMP. В таких випадках слід задіяти та задокументувати управління ризиком для якості.

13 Загальна система постачання газу до колекторів для медичного та немедичного газів є прийнятною лише тоді, коли існує валідований метод, що запобігає зворотному потоку з лінії газу немедичного призначення до лінії медичного газу.

14 Колектори для наповнення мають бути призначені тільки для одного медичного газу або для певної суміші медичних газів. У виняткових випадках наповнення газами для використання в інших медичних цілях із застосуванням колекторів, призначених для медичних газів, може бути прийнятним за умов обгрунтування та здійснення під контролем. У такому разі якість немедичного газу має бути щонайменше еквівалентна необхідній якості медичного газу, та має забезпечуватись виконання норм GMP. Наповнення слід здійснювати за принципом кампаній.

15 Операції з ремонту та технічного обслуговування обладнання (включаючи очистку та прочищення) не мають несприятливо впливати на якість медичних газів. Зокрема у методиках мають бути описані заходи, що необхідно вжити після операцій з ремонту та технічного обслуговування, пов’язаних з порушенням цілості системи. Спеціально має бути доказано, що обладнання вільне від будь-якої контамінації, яка може вплинути на якість готового препарату перед видачею дозволу на його використання. Слід зберігати протоколи.

16 У методиці мають бути описані заходи, що слід вжити при поверненні цистерни для роботи з медичними газами (після транспортування немедичного газу в умовах, наведених у п. 12, або після операції з технічного обслуговування). Така процедура має включати аналітичні випробування.

Документація

17 Дані, включені до протоколів щодо кожної серії балонів / пересувних кріогенних ємностей, мають забезпечувати можливість простеження кожного наповненого контейнера стосовно важливих аспектів відповідних операцій з наповнення. Як правило, має бути зафіксована така інформація:

a) найменування препарату;

b) номер серії;

c) дата й час операції з наповнення;

d) ідентифікація особи (осіб), яка(і) виконувала(ли) кожний важливий етап (наприклад, очищення ліній, отримання, підготування перед наповненням, наповнення тощо);

e) посилання на номер(и) серії (серій) газу (газів), використаного(их) для операції з наповнення, відповідно до п. 22, включаючи статус;

f) використане обладнання (наприклад, колектор для наповнення);

g) кількість балонів / пересувних кріогенних ємностей до наповнення, включаючи ідентифікаційні дані кожної ємності та місткість за водою;

h) операції, що виконані до наповнення (див. п. 30 цього додатка);

i) ключові параметри, необхідні для забезпечення належного наповнення за стандартних умов;

j) результати відповідних перевірок для гарантії того, що балони / пересувні кріогенні ємності були наповнені;

k) зразок етикетки серії;

l) специфікація готового препарату та результати випробувань з контролю якості (включаючи посилання на статус калібрування обладнання для випробувань);

m) кількість відбракованих балонів / пересувних кріогенних ємностей з зазначенням їх індивідуальних ідентифікаційних даних та причин відбракування;

n) детальні дані щодо будь-яких проблем та незвичних подій, а також підписаний дозвіл на будь-яке відхилення від інструкцій з наповнення; та

o) підтвердження сертифікації Уповноваженою особою, дата і підпис.

18 Слід зберігати протоколи щодо кожної серії газу, призначеного до постачання у резервуари медичного закладу. Такі протоколи, як правило, мають включати наступну інформацію (пункти, що слід протоколювати, можуть сильно відрізнятися залежно від національного законодавства):

a) найменування препарату;

b) номер серії;

c) ідентифікаційна інформація щодо резервуару (цистерни), де знаходиться сертифікована серія;

d) дата й час операції з наповнення;

e) ідентифікація особи (осіб), яка(і) здійснила(и) наповнення резервуару (цистерни);

f) посилання на резервуар (цистерну), звідки проводилося наповнення, посилання на газ, що використовувався для наповнення;

g) відповідна детальна інформація стосовно операції з наповнення;

h) специфікація готового препарату та результати випробувань з контролю якості (включаючи посилання на статус калібрування обладнання для випробувань);

i) детальні дані щодо будь-яких проблем та незвичайних подій, а також підписаний дозвіл на будь-яке відхилення від інструкцій з наповнення; та

j) підтвердження сертифікації Уповноваженою особою, дата і підпис.

Технологічний процес

Переміщення та поставка кріогенних та зріджених газів

19 Переміщення кріогенних або зріджених газів з місця первинного зберігання, включаючи контроль перед переміщенням, має відбуватися у відповідності з валідованими процедурами, розробленими для запобігання можливості контамінації. Трубопроводи, по яких переміщується газ, мають бути обладнані незворотними клапанами або відповідними альтернативними пристроями. Гнучкі з’єднання, з’єднувальні шланги та засоби для з’єднування перед використанням мають бути промиті потоком відповідного газу.

20 Передаточні шланги, що використовуються для наповнення резервуарів та цистерн, мають бути обладнані засобами для з’єднування, специфічними для даної продукції. Використання адаптерів, що дозволяють приєднання резервуарів до цистерн, не призначених для тих самих газів, слід належним чином контролювати.

21 Поставлений газ може бути добавлений у резервуари, що містять той самий газ певної якості, за умови проведення випробування проби поставленого газу, щоб гарантувати його прийнятну якість. Ця проба може бути відібрана з газу, що має бути поставлений, або з резервуару-приймача після постачання.

Примітка. Див. спеціальні умови у п. 42 стосовно наповнення резервуарів, що зберігаються у споживачів, у приміщеннях споживачів.

Наповнення та маркування балонів та пересувних кріогенних ємностей

22 Перед наповненням балонів та пересувних кріогенних ємностей серія (серії) газу (газів) мають бути визначені, проконтрольовані відповідно до специфікацій та затверджені до наповнення.

23 У разі безперервних процесів, визначення яких наведено у розділі «Принцип», мають бути у наявності відповідні точки контролю у процесі виробництва для забезпечення відповідності газу специфікаціям.

24 Балони, пересувні кріогенні ємності та клапани мають відповідати встановленим технічним специфікаціям та відповідним вимогам реєстраційного досьє. Вони мають бути призначені тільки для одного медичного газу або даної суміші медичних газів. Балони мають бути певного кольору згідно з відповідними стандартами. Для забезпечення адекватного захисту від контамінації бажано, щоб балони були обладнані клапанами утримання мінімального тиску з механізмами запобігання зворотному потоку.

25 Балони, пересувні кріогенні ємності та клапани слід перевіряти перед першим використанням у виробництві та обслуговувати належним чином. Якщо використовуються вироби медичного призначення із маркуванням СЕ, технічне обслуговування слід здійснювати згідно з інструкціями виробника.

26 Операції з перевірки та технічного обслуговування не мають негативно впливати на якість та безпеку лікарського засобу. Для випробувань балонів гідростатичним тиском слід використовувати воду як мінімум питної якості.

27 Для впевненості у відсутності контамінації водою або іншими забруднюючими речовинами до встановлення клапана балони мають підлягати внутрішньому візуальному огляду, що є складовою частиною перевірок та технічного обслуговування. Огляд балонів слід здійснювати у таких випадках:

• якщо вони нові та перший раз використовуються для медичних газів;

• після випробування гідростатичним тиском або проведення еквівалентного випробування із демонтажем клапана;

• кожного разу при заміні клапана.

Після встановлення клапан має знаходитись у закритому стані для запобігання будь-якій контамінації, що може потрапити в балон. У разі виникнення будь-яких сумнівів щодо внутрішнього стану балона, клапан має бути демонтований, а балон підданий внутрішньому огляду для забезпечення впевненості у відсутності контамінації.

28 Операції з технічного обслуговування та ремонту балонів, пересувних кріогенних ємностей та клапанів входять до сфери відповідальності виробника лікарського засобу. У разі виконання цих робіт за контрактом їх мають виконувати тільки затверджені виконавці; слід укласти контракти, що містять технічні угоди. Необхідно проводити аудит виконавців для гарантування додержання ними відповідних стандартів.

29 Має бути система для забезпечення простежуваності балонів, пересувних кріогенних ємностей та клапанів.

30 Перевірки, здійснювані перед наповнюванням, мають включати:

a) у разі балонів перевірка згідно з встановленою процедурою для гарантування наявності остаточного надлишкового тиску для кожного балона;

• якщо балон обладнано клапаном утримання мінімального тиску, то при відсутності сигналу, що свідчить про наявність остаточного надлишкового тиску, має бути проведена перевірка коректної роботи клапану; якщо клапан не функціонує належним чином, балон має бути відправлений на технічне обслуговування,

• якщо балон не обладнаний клапаном утримання мінімального тиску, і в балоні не виявлено остаточного надлишкового тиску, такий балон має бути відставлений для проведення додаткових заходів з метою перевірки відсутності контамінації водою чи іншими забруднюючими речовинами. Додаткові заходи можуть включати візуальний внутрішній огляд, що проводиться після очищення з використанням валідованого методу;

b) перевірка для гарантування того, що всі етикетки попередньої серії були видалені;

c) перевірка того, що всі пошкоджені етикетки щодо препарату були видалені та замінені;

d) зовнішній візуальний огляд кожного балона, пересувної кріогенної ємності та клапану на наявність вищерблень, зварювальних пропалень, відколів, інших пошкоджень та контамінації будь-якими маслами або мастилами; при необхідності має бути проведене очищення;

e) перевірка вихідного патрубку кожного балона або пересувної кріогенної ємності на відповідність типу засобу для з’єднання конкретному газу, що наповнюється;

f) перевірка дати наступного випробування клапана (для клапанів, що підлягають періодичному випробуванню);

g) перевірка балонів або пересувних кріогенних ємностей для гарантування того, що проведені всі випробування згідно з національними або міжнародними вимогами (наприклад, випробування гідростатичним тиском або еквівалентне випробування для балонів), та що ці випробування є чинними;

h) перевірка того, що кожний балон має колір відповідно до реєстраційного досьє (кольорове кодування згідно з відповідними національними / міжнародними стандартами).

31 Для операцій з наповнення має бути визначена серія.

32 З метою мінімізації ризику контамінації балони, що повертають для повторного наповнення, мають бути ретельно підготовлені згідно з процедурами, визначеними в реєстраційному досьє. Такі процедури, що мають включати операції з відкачування та/або прочищення, мають бути валідовані.

Примітка. Для стиснених газів слід досягати максимальної теоретичної домішки до 500 ppm (об/об) для тиску наповнення 200 бар при температурі 15 °C (та еквівалентне значення для інших тисків наповнення).

33 З метою мінімізації ризику контамінації пересувні кріогенні ємності, що повертають для повторного наповнення, мають бути ретельно підготовлені згідно з процедурами, визначеними у реєстраційному досьє. Зокрема, пересувні ємності, в яких відсутній остаточний тиск, мають бути підготовлені із використанням валідованого методу.

34 Слід проводити відповідні перевірки для гарантування того, що кожен балон / пересувна кріогенна ємність були правильно наповнені.

35 Кожен наповнений балон до встановлення пристрою контролю першого відкривання (див. п. 36 цього додатка) має бути випробуваний на наявність витікання з використанням відповідного методу. Метод випробування не має привносити будь-яку контамінацію на вихідний патрубок клапана; якщо необхідно, таке випробування слід здійснювати після відбору будь-яких проб для контролю якості.

36 Після наповнення клапани балонів мають бути закриті ковпачками з метою захисту вихідних патрубків від забруднення. На балони та пересувні кріогенні ємності мають бути встановлені пристрої контролю першого відкривання.

37 Кожен балон або пересувна кріогенна ємність мають бути промарковані за допомогою етикеток. Номер серії та термін придатності можуть бути вказані на окремій етикетці.

38 У разі виробництва медичних газів шляхом змішування двох або більше різних газів (на лінії перед наповненням або безпосередньо у балонах) процес змішування має бути валідованим для гарантії того, що гази належним чином змішані у кожному балоні та забезпечена однорідність суміші.

Контроль якості

39 Кожна серія медичного газу (балони, пересувні кріогенні ємності, резервуари у медичних закладах) має бути випробувана відповідно до вимог реєстраційного досьє та сертифікована.

40 Якщо інше не обумовлене вимогами реєстраційного досьє, план відбору проб та аналізи, що виконуються у разі балонів, мають відповідати наступним вимогам:

a) у разі наповнення тільки одного медичного газу у балони із використанням колектора, до якого одночасно приєднують декілька балонів, газ щонайменше з одного балона з кожного циклу наповнення має бути випробуваний щодо ідентифікації та кількісного визначення кожний раз, коли відбувається заміна групи балонів на колекторі;

b) у разі наповнення тільки одного медичного газу у балони, коли одночасно наповнюється лише один балон, газ щонайменше з одного балона для кожного безперервного циклу наповнень має бути випробуваний щодо ідентифікації та кількісного визначення. Прикладом безперервного циклу наповнень може бути виробництво протягом однієї робочої зміни, коли задіяні ті самі персонал, обладнання та серія газу, що наповнюється;

c) у разі виробництва медичного газу шляхом змішуванням двох або більше газів у балоні при наповненні з одного колектора газ з кожного балона має бути випробуваний щодо кількісного визначення та ідентифікації кожного компонента суміші газів. Щодо допоміжних речовин, у разі їх наявності, випробування на ідентичність може проводитись для одного балона з циклу наповнення на колекторі (або для кожного безперервного циклу наповнення у разі одночасного наповнення лише одного балона). У разі використання валідованих автоматизованих систем наповнення випробуванням може підлягати менша кількість балонів;

d) стосовно заздалегідь змішаних газів слід дотримуватись тих самих принципів, що й до наповнення тільки одного газу, якщо на лінії здійснюється безперервний контроль суміші газів для наповнення.

Стосовно заздалегідь змішаних газів слід додержуватися тих самих принципів, що й для медичних газів, змішування яких здійснюється в балонах, якщо на лінії відсутній безперервний контроль суміші газів для наповнення.

Слід проводити випробування на вміст води, якщо не встановлено інше.

Може бути доведена можливість використання інших процедур відбору проб та випробувань, які надають щонайменше еквівалентний рівень забезпечення якості.

41 Якщо в реєстраційному досьє не висунуто інших вимог, завершальні випробування щодо пересувних кріогенних ємностей мають включати випробування на ідентичність та кількісне визначення в кожній ємності. Випробування по серіях можна проводити тільки тоді, коли перед повторним наповненням була доказана відповідність критичних характеристик залишкового газу у кожній ємності.

42 Відбір проб після повторного наповнення на місці використання кріогенних ємностей, що зберігалися у споживачів (резервуари медичних закладів або кріогенні ємності для використання вдома), зі спеціально призначених цистерн не є необхідним за умови наявності сертифіката аналізу вмісту цистерни, що супроводжує поставку. Однак має бути доказано, що якість газу у ємностях залишається відповідною специфікації після послідовних повторних наповнень.

43 Контрольні та архівні зразки не є необхідними, якщо не визначено інше.

44 Подальше випробування стабільності не є необхідним, якщо первинні випробування стабільності замінено даними наукової літератури (див. настанову CPMP/QWP/1719/00) ¹.

Транспортування упакованих газів

45 Наповнені газові балони та кріогенні ємності для використання вдома мають бути захищені під час транспортування таким чином, щоб, зокрема, вони доставлялися до споживачів у чистому стані, сумісному з тими умовами, в яких вони будуть використовуватися.

* ^* Див. розділ „Нормативні посилання” та національний додаток „Бібліографія”, які містять посилання на деякі з зазначених стандартів.

1 Положення про закупорювання флаконів з ліофілізованою продукцією введено в дію в ЄС з 01 березня 2009 р. з умовою їх впровадження до 01 березня 2010 р.

* Див. розділ «Нормативні посилання» та національний додаток «Бібліографія». Рекомендується додатково користуватися цими настановами до прийняття в Україні гармонізованих з ними нормативних документів.

* Додаток 2 до цієї настанови не встановлює загальних вимог щодо приміщень для тварин, догляду і карантину. В ЄС такі загальні вимоги визначені в Директиві 86/609/ЕЕС, а також у Директиві 2003/65/ЕС (див. розділ «Нормативні посилання»). Рекомендується дотримуватись вимог, встановлених в зазначених директивах до прийняття в Україні відповідних нормативно-правових актів та нормативних документів.

*^* Рекомендується враховувати вимоги, що викладені у розділі 7 тридцать дев’ятої доповіді Комітету експертів ВООЗ з біологічної стандартизації (серія технічних доповідей ВООЗ 786, 1989) (див. національний додаток «Бібліографія»).

* Рекомендується користуватися відповідними настановами ICH та CPMP з біотехнології до прийняття в Україні гармонізованих з ними нормативних документів. Див. розділ «Нормативні посилання» та національний додаток «Бібліографія».

1 Рекомендується користуватися Європейською Фармакопеєю до введення до Державної Фармакопеї України відповідних монографій.

1 Рекомендується користуватися цією настановою до прийняття в Україні гармонізованого з нею нормативного документа.

1 Рекомендується користуватися цією настановою до прийняття в Україні гармонізованого з нею нормативного документа.

159