42 Глава 3. Основные методы, применяемые в психогенетике человека

о вуляции женщина вступала в половую связь с разными партнера­ми, то яйцеклетки могли быть оплодотворены сперматозоидами раз­ных отцов. Изредка в ходе судебных экспертиз по определению от­цовства обнаруживают такие близнецовые пары с разными отцами. В результате наличия двух типов близнецов создаются уникаль­ные условия для психогенетических исследований и экспериментов, поскольку любые различия между монозиготными близнецами мож­но отнести только на счет средовых влияний. Дизиготные близнецы служат для контроля, поскольку особенности их развития до и после рождения (пре- и постнатальный онтогенез) во многом сходны и мож­но допустить равенство среды моно- и дизиготных близнецов.

Классический вариант близнецового метода

В классическом варианте близнецового метода исходят из оценок внутрипарного сходства близнецов. Для дискретных признаков ис­пользуют понятия конкордантности и дискордантности. Если при­знак проявился у обоих близнецов (например, оба заболели шизофре­нией), говорят о конкордантности по этому признаку. Если у одного близнеца в фенотипе признак проявляется, а у другого нет (один бо­лен, а другой остался здоровым), то речь идет о дискордантности.

Таблица 3.1

Конкордантность близнецов при некоторых заболеваниях

(по Фогель, Мотульски, 1989, с изменениями)

Монозигот- Дизиготные Отношение Признак ные близне- близнецы конкордантно-

цы (МЗ), % (ДЗ), % стей МЗ/ДЗ, %

Ишемическая болезнь 19,0 8,5 2,4

сердца

Г иперфункция щито- 47,0 3,1 15,1

видной железы

Сахарный диабет 55,8 11,4 4,9

Псориаз 61,0 13,0 4,7

Корь 97,4 94,3 1,03

С карлатина 54,6 47,1 1Д6

Т уберкулез 52,8 20,6 2,56

В табл. 3.1 приведены данные по конкордантности близнецов при некоторых заболеваниях. Значительные отличия в конкордантности у моно- и дизиготных близнецов указывают на большую роль гене­тических факторов, определяющих подверженность ряду заболева­ний (см., например, данные по диабету). Само по себе высокое значе­ние конкордантности еще ни о чем не говорит, важно соотношение показателей для моно- и дизиготных близнецов. Так, высокая кон­кордантность по кори наблюдается у всех близнецов просто из-за распространенности этого инфекционного заболевания (приведены сравнительно старые данные, когда заболеваемость инфекционными болезнями, о которых идет речь, была высока).

Для признаков, поддающихся количественной оценке, таких как, например, коэффициент интеллекта, определяют внутрипарный ко­эффициент корреляции между близнецами.

Поскольку у монозиготных близнецов 100% общих генов, а у ди­зиготных примерно 50%, то значение коэффициента наследуемости признака в узком смысле получают по следующей формуле:

h²=2(r_МЗ - r_ДЗ), (3)

где h² — наследуемость в узком смысле (доля фенотинической из­менчивости, связанная с аддитивными генетическими эффектами), r_МЗ — коэффициент корреляции признака среди монозиготных близ­нецов, r_ДЗ — коэффициент корреляции признака среди дизиготных близнецов. В отечественной литературе этот показатель именуется коэффициентом Игнатьева.

Вклад общей (разделенной) среды в изменчивость можно оценить таким образом:

E_S= r_МЗ –h² (4)

Наконец, вклад индивидуальной (неразделенной) среды и ошиб­ку измерения получают по формуле:

E_NS = 1 - r_МЗ (5)

Заметим, что h² не может быть больше 1, как это иногда случается на практике при использовании вышеприведенной формулы (3), по- этому прибегают и к другим способам подсчета. Для оценки наследу­емости можно использовать показатель наследуемости Хользингера:

(6)

где К — конкордантность в процентах для моно- и дизиготных близне­цов (МЗ и ДЗ соответственно) или, если оценивать корреляцию, то:

(7)

Эти показатели неплохо себя зарекомендовали и являются полез­ными способами оценки для характеристики источников индивиду­альной изменчивости.

Сразу отметим, что если корреляция среди монозиготных близ­нецов превосходит корреляцию у дизиготных близнецов более чем в два раза, то из первых двух формул (3) и (4) следует, что вклад об­щей среды в изменчивость признака в этом случае равен нулю.

Вернемся к табл. 3.1. Весьма любопытны данные по туберкулезу, они определенно указывают на большую роль генетических факто­ров, определяющих заболеваемость, хотя это инфекционная болезнь, возбудитель которой хорошо известен, т. е. причина заболевания — средовое воздействие. Если проанализировать данные по монозигот­ным близнецам, то выявляются еще более интересные подробности. Так, конкордантность часто наблюдается не только по факту заболе­вания, но и по тому, какой орган поражен (почки, кости), по локали­зации (вплоть до доли легкого).

В то же время вклад общих средовых воздействий равен нулю. Каким образом понимать эти данные? Важно все время помнить, что когда мы говорим о наследуемости и о соотношении вклада генети­ческих и средовых воздействий в этот показатель, то имеем в виду вклад этих компонентов в наблюдаемую изменчивость по данному признаку. В случае инфекционного заболевания важнейшей харак­теристикой среды является распространенность инфекции. В годы, когда были собраны приведенные данные, практически каждый жи­тель индустриально развитых регионов США и Европы сталкивался с этой инфекцией. Таким образом, изменчивость среды в этом смысле была очень невелика, инфекция присутствовала повсеместно. В этих условиях вероятность заболевания определяется главным образом наследственной восприимчивостью. В дальнейшем, когда заболева­емость туберкулезом значительно снизилась, средовые условия ста­ли более разнообразными, начали изменяться и показатели насле­дуемости (в сторону уменьшения).

Этот пример еще раз подчеркивает, что показатель наследуемо­сти зависит и от условий среды тоже.

Постоянно высокое значение отношения корреляций монозигот­ных близнецов к таковым у дизиготных может также указывать на наличие неаддитивных генетических эффектов или на разную сте­пень общности среды у моно- и дизиготных близнецов.

Близнецовый метод 45

В связи с этим важно проверить данные, полученные на близне­цах, выросших вместе, с помощью альтернативных подходов.

Метод разлученных близнецов

Еще один вариант близнецового метода — это метод разлученных близнецов, позволяющий отделить сходство, вызванное одинаковым генотипом от сходства, причиной которого являются одинаковые воздействия среды. Данные по разлученным близнецам, которые воспитывались в разных семьях, позволяют существенно дополнить классический вариант близнецового метода.

Кроме того, если между монозиготными близнецами регистриру­ются какие бы то ни было отличия в фенотипе, то они могут быть связаны только с различными влияниями внешней среды (поскольку генотипы абсолютно идентичны). Именно это обстоятельство дает возможность обнаружить те воздействия среды, от которых зависит проявление исследуемого свойства в фенотипе. Это имеет большое значение, поскольку позволяет найти способ воздействия на индиви­да с целью наиболее полного развития желательных свойств или, на­оборот, идентифицировать факторы риска развития болезней либо нежелательных особенностей поведения. Для такого поиска важно иметь близнецов, выросших в разных условиях.

При использовании метода разлученных близнецов сравнивается сходство монозиготных близнецов, выросших вместе, с данными по близнецам, разлученным после рождения и выросшим порознь. Ме­тод дает возможность оценить воздействие разных сред на одинако­вые генотипы. Однако подбор таких пар по вполне понятным причи­нам затруднителен, кроме того, как показывает детальный анализ, полное разлучение близнецов — это исключительно редкое явление.

Метод близнецовых семей

Третий вариант близнецового метода — метод близнецовых семей. Фактически речь идет о совмещении близнецового и семейного ме­тодов исследования. Эта разновидность исследований позволяет ра­зобраться с так называемыми фенокопиями, т. е. с ненаследственны­ми изменениями фенотипа организма, при которых в фенотипе в ре­зультате необычного воздействия внешней среды развивается при­знак, который обычно связан с определенным геном или набором генов. Например, есть ген, вызывающий гетерохромию радужной оболочки глаз, т.е. радужные оболочки глаз отличаются по цвету.

Точно такой же признак возникает как фенокопия в результате ро­довой травмы при повреждении шейного симпатического сплетения. Наличие фенокопии затрудняет анализ, поскольку один и тот же при­знак может быть и следствием определенного генотипа, и результа­том специфического воздействия внешней среды.

Могут быть как наследственные, так и ненаследственные формы болезни. Так, заболевание краснухой во время беременности может привести к рождению глухонемых детей, причем эти аномалии неотличимы от на­следственной глухонемоты. Ненаследственная форма данного заболева­ния, таким образом, представляет собой фенокопию.

При близнецовом анализе случаи дискордантиости могут быть обусловлены какими-то средовыми воздействиями, когда генетиче­ская предрасположенность имеется, но средовое воздействие не дает ей проявиться и в результате этого один близнец заболевает, а дру­гой — нет. Однако из-за существования фенокопии существует воз­можность возникновения, так сказать, другого типа дискордантно-сти. Генетические факторы в данном случае роли не играют, просто у одного из близнецов возникает фенокопия, и эта пара, таким обра­зом, тоже пойдет в анализ как дискордантная.

Признак может возникнуть как следствие определенного генотипа, а может появиться из-за специфического воздействия среды. Чтобы установить роль негенетических факторов и разобраться с природой конкордантности и дискордантности, применяют метод близнецо­вых семей.

Когда речь идет о болезни, сравнивают показатели заболеваемо­сти у родственников конкордатных пар близнецов и родственников дискордантных пар близнецов. Если дискордантность вызвана фено-копией, то риск заболевания у родственников дискордантных моно­зиготных близнецов должен быть примерно таким же, как в общей популяции. Если дискордантность возникла из-за какого-то средового воздействия, помешавшего проявиться наследственной пред­расположенности, то риск заболевания в таких семействах все равно будет выше, чем в целом в популяции.

Применение метода близнецовых семей при исследовании диа­бета позволило установить, что у близнецов из группы конкордант-ных пар один из родителей намного чаще был болен диабетом, чем в группе дискордантных близнецовых пар. Это свидетельствует в пользу наличия двух форм заболевания диабетом: для одной боль­шую роль играют средовые воздействия, а другая зависит от генети­ческих факторов.

Метод близнецовых семей можно применять и для выяснения так называемого материнского эффекта, т.е. большего влияния матери на фенотип потомков. В основе этого явления может лежать цитоплазматическая наследственность. Митохондрии наследуются с ци­топлазмой яйцеклетки, таким образом, в зиготе, возникающей после оплодотворения, все митохондрии унаследованы по материнской ли­нии. Количество ДНК в митохондриях очень невелико, однако для некоторых признаков это может иметь значение. Еще одна причина материнского эффекта — это влияние материнского организма на плод в период внутриутробного развития.

Материнский эффект проявляется при сравнении детей в семьях, где матери являются монозиготными близнецами, с семьями, в ко­торых монозиготными близнецами являются отцы. С точки зрения родства такие дети являются сводными братьями и сестрами, по­скольку их отцы или матери генетически идентичны. У таких детей столько же общих генов, сколько у сводных братьев и сестер, — при­мерно 25%. Если сходство детей выше в семьях, где матери — моно­зиготные близнецы, по сравнению со сходством детей из семей, где монозиготными близнецами являются отцы, то это свидетельствует о наличии материнского эффекта.

Метод контрольного близнеца

Наконец, для определения влияния средовых воздействий на разви­тие того или иного признака в экспериментах можно применить ме­тод контрольного близнеца. В экспериментальную и контрольную группы включают по одному близнецу из каждой пары. Если один близнец из пары подвергается воздействию определенного фактора, а другой служит контролем, то можно непосредственно оценить воз­можный вклад этого фактора в изменчивость признака. Например, можно проверить эффективность различных тренировочных про­грамм. Так, тренировка речевого развития в возрасте 1,5-2 лет, по Гезеллу, привела к незначительным отличиям между контрольной и экспериментальной группами близнецов, причем эта разница в по­следующем быстро исчезла (в течение 3 месяцев).

Особенности близнецового метода

Со временем для определения монозиготных и дизиготных близне­цов стали использовать не только внешнее сходство, но и целый на­бор признаков. Полисимптоматический метод учитывает цвет глаз,

волос, рисунок отпечатков пальцев (дерматоглифику), различные системы групп крови (резус-фактор, AB0, MN), генетические марке­ры. Такой анализ важен, так как большое внешнее сходство может встречаться и у дизиготных близнецов. Наиболее радикальный спо­соб проверки — на тканевую совместимость. Поскольку монозигот­ные близнецы обладают идентичным генотипом, у них наблюдается полная тканевая совместимость и отсутствует реакция отторжения тканей при их пересадке.

Имеется целый ряд ограничений близнецового метода, прежде всего связанных с недостаточной репрезентативностью, так как по некоторым характеристикам наблюдаются систематические отличия между близнецами и обычными людьми.

Часть отличий связана с особенностями перинатального разви­тия (до и после рождения). Для близнецов характерен более низкий вес при рождении, больший процент мертворождений, выше смерт­ность в раннем возрасте, больше осложнений при беременности и родах.

Систематические отличия имеются и между ди- и монозиготны­ми близнецами. У монозиготных близнецов наблюдается более низ­кий вес при рождении, чем у дизиготных близнецов. При этом отме­чаются и большие внутрипарные различия по весу (до 1000 г) между монозиготными близнецами, имеющими общий хорион. Несколько чаще встречаются у монозиготных близнецов и пороки развития (врожденный порок сердца, гидроцефалия). Внутрипарные разли­чия по весу и ряду врожденных пороков у монозиготных близнецов, по-видимому, связаны с условиями внутриутробного развития и объясняются наличием общего хориона. Около 20% всех монозигот­ных близнецов развиваются в таких условиях, поэтому при анализе дискордантности по ряду заболеваний желательно принимать во вни­мание это обстоятельство.

Другая особенность близнецов (как моно-, так и дизиготных) — это сниженные значения коэффициента интеллекта, особенно в ран­нем возрасте. В качестве причин этого явления обычно приводились вышеупомянутые особенности перинатального развития. Однако, по всей видимости, основную роль играют особенности развития близ­нецов после рождения. Близнецы неизбежно развиваются в непре­рывном контакте друг с другом. В каком-то смысле каждый из них есть часть среды другого, что особенно выражено в случае монози­готных близнецов. В результате такая замкнутость друг на друга приводит к отставанию в речевом развитии. Близнецы, в частности,

Метод приемных детей 49

д ольше задерживаются на стадии примитивной синпрактической ре­чи. В результате средние значения коэффициента интеллекта моно­зиготных близнецов оказываются на уровне 90-93 баллов.

Роль близнецовых взаимодействий в задержке развития была убедитель­но продемонстрирована, когда оценили коэффициент интеллекта у тех монозиготных близнецов, у которых второй партнер умер вскоре после рождения. В этом случае оставшийся близнец развивается без отклоне­ний и коэффициент интеллекта оказывается практически на уровне нор­мы (99 баллов).

Для некоторых близнецовых пар характерно возникновение раз­деления ролей, например, один из близнецов в основном осуществ­ляет контакты с внешним миром, другой может доминировать в от­ношениях внутри пары. Это приводит к усилению внутрипарных отличий. Для некоторых пар обнаруживаются и варианты протест-ного поведения, когда близнецы начинают специально демонстриро­вать разное поведение в ответ на стремление окружающих всячески подчеркнуть их сходство. Данное обстоятельство также может по­влиять на оценки внутрипарного сходства. В связи с этим при изуче­нии наследуемости высших психических функций рекомендуется проводить специальный анализ близнецовой среды.

Наконец, еще один источник ошибок — это то, что общая (разде­ленная) среда для монозиготных близнецов является более «общей». Монозиготные близнецы больше времени проводят друг с другом, с ними одинаково обращаются родители. Имеется выраженная тен­денция со стороны родителей монозиготных близнецов всячески подчеркивать их сходство, одинаково одевать, обращаться и т.п. У дизиготных близнецов степень разделенности среды меньше и соответственно оценки наследуемости, полученные классическим близнецовым методом, должны быть несколько завышены. В резуль­тате коэффициенты наследуемости, полученные другими способа­ми, например в исследованиях на приемных детях, получаются не­сколько ниже.

Метод приемных детей

Метод приемных детей позволяет выяснить, что больше влияет на развитие признака — генетические задатки, или определенное воз­действие среды. Для этого изучают детей, принятых на воспитание в другие семьи. В основе метода лежит сравнение их сходства с родителями биологическими и теми, которые их усыновили. Сходство с биологическими родителями трактуется как свидетельство генети­ческих влияний, сходство с приемными — как показатель влияния общей среды. В качестве примера приведем исследование роли гено­типа и среды в формировании такого признака, как коэффициент интеллекта (IQ). Было показано, что если коэффициент IQ родной матери был больше 120 баллов, то у детей этой группы, отданных на воспитание в другие семьи, впоследствии не отмечалось ни одного случая с IQ меньше 95, а у 44% детей он тоже был больше 120. Если посмотреть на коэффициент интеллекта тех приемных детей, у ко­торых биологические матери имели IQ меньше 95 баллов, то оказы­вается, что в результате не было ни одного ребенка с коэффициен­том интеллекта больше 120 баллов, а у 15% он был ниже 95. Такие данные свидетельствуют о большой роли генотипа в развитии этого признака.

При использовании метода приемных детей определяют корреля­цию в развитии изучаемого признака между биологическими роди­телями и их детьми, воспитывающимися в других семьях. Наличие сходства в развитии признака при таких условиях говорит о вкладе генотипа в развитие признака (у детей и биологических родителей 50% общих генов). Если есть возможность, то определяют корреля­цию между разлученными братьями и сестрами, отданными в другие семьи или оставшимися с биологическими родителями. Здесь тоже налицо отсутствие общих средовых влияний и сходство генотипа.

Такие же вычисления проводят в отношении приемных детей и их усыновителей. Сходство в развитии признака в этом случае сви­детельствует о большой роли средовых воздействий, поскольку об­щая наследственность исключена. Еще один вариант — это сравне­ние приемных детей с родными детьми усыновителей. Сравнение детей, не являющихся родственниками, но воспитываемых в одной семье, дает возможность непосредственно оценить вклад общей сре­ды в изменчивость признака, достаточно просто подсчитать коэффи­циент корреляции его выраженности.

Для наибольшей чистоты исследования необходимо подбирать случаи как можно более раннего усыновления, тогда воздействие другой среды будет минимальным.

Еще один возможный источник искажений при использовании этого метода связан с тем, что семьи, в которых воспитываются при­емные дети, не совсем репрезентативны. Это связано с целым рядом требований, предъявляемых к усыновителям. Те влияния среды, которые представлены в этих семьях, характерны в основном для сред­него класса, соответственно средовые воздействия в условиях экстре­мальной бедности и лишений остаются недооцененными. Недоста­точная представленность воздействий среды, относящихся к различ­ным факторам риска, может повлиять на результаты исследований.

Семейный (генеалогический) анализ

Этот метод основан на том простом соображении, что у родственни­ков имеется некоторая часть одинаковых генов, поэтому можно опре­делить генотипическую корреляцию (r_g). Фенотипическую корреля­цию (^г_р) можно установить экспериментально. Коэффициент насле­дуемости при этом вычисляется как отношение этих корреляций:

/

Для монозиготных близнецов генетическая корреляция равна 1. Для родства первой степени она составляет 1/2 (0,5). Сюда относятся корреляция ребенок—родитель, а также корреляции между детьми одних родителей, в том числе и дизиготными близнецами. В случае родства второй степени генетическая корреляция равна 1/4 (0,25). Это корреляция между бабушками (дедушками) и внуками, дядями (те­тями) и племянниками (племянницами), сводными братьями и сест­рами (для которых общим является только один родитель). Для третьей степени родства корреляция равна 1/8 (0,125) — между двою­родными братьями и сестрами.

При таком подходе приходится делать слишком много допущений, в ча­стности, пренебрегать ковариациями и генотип-средовыми взаимодейст­виями, не учитывать ассортативность браков. На практике такие способы подсчета вполне применимы при селекции у животных, однако в отноше­нии поведения человека их применяют редко.

Еще одной принципиально важной особенностью, ограничива­ющей применение семейного анализа в психогенетике, является не­возможность отделения генетических эффектов от средовых. Невоз­можно сказать, чем объясняется сходство членов семьи, — тем, что у них схожие генотипы (частично идентичные генотипы), или же тем, что они живут в одних и тех же условиях (частично идентичные сре­довые воздействия). Ответ на этот вопрос становится практически невозможен, особенно при изучении полигенных (зависящих от многих генов) признаков. Нельзя, конечно, сказать, что семейный анализ не может ничего дать — например, отсутствие фенотипической корреляции по какому-то признаку может быть достаточно ин­формативным. Изучение родословных в случае простых типов на­следования может оказаться исключительно важным, несмотря на то, что большинство психологических признаков полигенно. Тем не ме­нее, семейный анализ важен как дополнительный метод, позволя­ющий уточнить данные, которые получены с помощью других мето­дов психогенетики.

Контрольные вопросы

1. Каким образом оценивается изменчивость признака?

2. Назовите компоненты фенотипической дисперсии.

3. Что такое коэффициент наследуемости?

4. Назовите компоненты средовой дисперсии.

5. В чем заключаются генотип-средовые взаимодействия (G х E)?

6. Приведите пример взаимодействия «генотип—среда».

7. Охарактеризуйте типы корреляции «генотип—среда».

1. Приведите примеры активной и реактивной корреляции «гено­тип—среда».

2. Как корреляция «генотип—среда» сказывается на фенотипической изменчивости?

10. Что такое ассортативность браков? Приведите примеры.

11. В каком случае наследуемость признака будет равна нулю?

12. В каком случае наследуемость признака будет равна единице?

13. Охарактеризуйте основную идею, лежащую в основе близнецово­го метода.

14. Каким образом можно оценить наследуемость с помощью близне­цового метода?

15. Какие варианты близнецового метода применяются в психогенетике?

16. В чем ценность метода разлученных близнецов?

17. Перечислите основные проблемы, возникающие при применении близнецового метода.

18. Назовите преимущества метода приемных детей.