Инфекционная теория канцерогенеза
Основоположником инфекционной теории канцерогенеза по праву считают Л.А. Зильбера. Согласно данной теории, развитие ряда опухолей возможно под действием особых вирусов, называемых онкогенными.
Первые эксперименты, доказывающие роль вирусов в возникновении опухолей, ставили с использованием бесклеточных фильтратов из опухолевой ткани, вызывающих развитие опухолей у животных-реципиентов. Таким способом в 1908 г. впервые был вызван лейкоз у кур. Первый онкогенный вирус описал в 1911 г. Пэйтон Раус как фильтруемый агент, способный вызвать развитие саркомы у кур. В 1930-х годах были открыты вирусы рака молочных желёз мышей и папилломы кроликов.
Ранее вирусный канцерогенез считали присущим только животным. В последние десятилетия получены данные о значении вирусов в развитии опухолей человека: африканской лимфомы Беркитта и назофарингеальной карциномы (ДНК-вирус Эпстайна–Барр), папилломы и рака кожи гениталий (ДНК-вирус папилломы), T-клеточных лейкозов и лимфом (РНК-вирус HLTVI) и др. Онкогенные вирусы относят к семействам ДНК- и РНК-содержащих вирусов.
● ДНК-онковирусы содержат гены, необходимые для репликации вируса, и гены структурных белков. ДНК-онковирусы встраиваются полностью или частично в геном клетки-хозяина и в большинстве случаев вызывают её гибель. Основной механизм смерти инфицированной клетки связан с разрушением её мембраны в момент выхода вирусных частиц. Предполагают, что при попадании ДНК-вируса в чувствительные клетки только в одном из миллиона случаев возникает злокачественная трансформация. К ДНК-онковирусам относят аденовирусы, вирусы герпеса, паповавирусы, вирус ветряной оспы и гепатита В. Названные вирусы значительно чаще вызывают инфекционные болезни, чем опухолевый рост.
● РНК-онковирусы относят к ретровирусам, они не вызывают (за исключением ВИЧ и вируса гепатита С) развития инфекционных заболеваний. Многие ретровирусы существуют в организме хозяина годами, не вызывая никаких патологических явлений. Все РНК-онковирусы делят на быстро и медленно трансформирующие. Геном РНК-вирусов содержит три группы генов:
gag, кодирующие белки вируса;
pol, кодирующие обратную транскриптазу, необходимую для синтеза на РНК вирусной ДНК, последняя полностью или частично встраивается в геном клетки хозяина;
env, кодирующие белки вирусного капсида.
Инфицированная вирусом клетка не погибает, так как РНК-вирусы покидают её, в основном, путём почкования без разрушения клеточной мембраны, это позволяет РНК-вирусам активно трансформировать клетки. Известно множество онкогенных ретровирусов, вызывающих развитие сарком, лейкозов, солидных опухолей у животных и людей. В 1976 г. в ретровирусе саркомы Рауса был обнаружен первый ген, ответственный за злокачественную трансформацию клетки, — src-онкоген. Установлено, что вирусы саркомы Рауса, лишённые src-онкогена, не способны вызывать развитие опухоли. В настоящее время известно более 100 генов вирусов, ответственных за развитие опухолей. Их называют вирусными онкогенами. Трансфекция вирусных онкогенов в клетки приводит к злокачественной трансформации.
Канцерогенез может быть связан и с бактериями. Helicobacter pylori — бактерия, обитающая в полости желудка в норме и приспособленная к жизни в кислой среде, признана этиологическим фактором развития лимфом (мальтом). При этом хроническая инфекция H. pylori способствует появлению реактивных T-лимфоцитов. Они синтезируют цитокины, стимулирующие пролиферацию B-лимфоцитов. В пролиферирующих B-лимфоцитах со временем накапливаются мутации, приводящие к их злокачественной трансформации. После этого рост клеток приобретает моноклональный характер, нерегулируемый T-клетками. Не исключено значение H. pylori в возникновении рака желудка.
РОЛЬ НАСЛЕДСТВЕННОСТИ
Содержание раздела «Роль наследственности» смотрите в книге.
ПОЛИЭТИОЛОГИЧЕСКАЯ ТЕОРИЯ
Эта теория объединяет все остальные, поскольку опухоли — множество болезней, в развитии каждой из них могут участвовать разные этиологические факторы. Кроме того, возможно суммирование и усиление эффекта всех известных канцерогенов. Достижения экспериментальной и клинической онкологии ХХ в. показали, что развитие опухолей — результат возникновения мутаций в соматических клетках, происходящих при повреждении молекул ДНК. Это заключение подтверждают следующие факты:
наличие корреляций определённых хромосомных мутаций с типами опухолей;
развитие опухолевого фенотипа в клетках при трансфекции в них онкогенных вирусов;
обнаружение мутагенных свойств у большинства известных канцерогенных агентов.
ПАТОГЕНЕЗ ОПУХОЛЕЙ
МОЛЕКУЛЯРНЫЕ ОСНОВЫ КАНЦЕРОГЕНЕЗА
Развитие опухолей — результат возникновения мутаций в соматических клетках, происходящих при повреждении молекул ДНК. Это заключение подтверждают следующие факты:
наличие корреляций определённых хромосомных мутаций с типами опухолей;
развитие опухолевого фенотипа в клетках при трансфекции в них онкогенных вирусов;
обнаружение мутагенных свойств у большинства известных канцерогенных агентов.
Развитие опухолей — результат влияния разнообразных канцерогенных агентов с разными механизмами действия (рис. 7-1). Объяснение этому было дано лишь в последние десятилетия, когда рак стали рассматривать как генетическое заболевание. Генетические перестройки под действием канцерогенных агентов возможны как в соматических, так и в половых клетках. Мишени канцерогенных агентов:
протоонкогены, регуляторы пролиферации и дифференцировки клеток;
гены — супрессоры опухолей (антионкогены), ингибирующие пролиферацию клеток;
гены, участвующие в апоптозе клеток;
гены, отвечающие за репарацию ДНК;
гены-мутаторы;
теломераза.
Рис. 7-1. Молекулярные основы канцерогенеза и морфогенез опухолевого роста.
Генетическая индивидуальность опухолей проявляется как в молекулярных механизмах канцерогенеза, так и в прогрессии опухоли. Согласно теории «Gatekeeper», объясняющей феномен органоспецифичности опухолей, в опухолевом росте участвуют три группы генов: gatekeepers, caretakers, guardsmen.
● Gatekeepers — ключевые тканевые гены, потеря или мутации в них приводят к развитию наследственной и спонтанной неоплазии в определённых органах. К таким тканевым генам относят Rb1, APC, NF1, MTNI, VCT, PCT.
● Caretakers — гены антибластомной защиты сразу для нескольких типов тканей, обычно связанные с синтезом и репарацией ДНК. Изменения защитных генов характерны для наследственных опухолей и опухолевых синдромов.
● Guardsmen — гены, обеспечивающие автономный рост. Неспецифичны для определённых типов опухолей, определяют предрасположенность к их развитию.