Глава 6 практические рекомендации. Важная информация
По статистике Россия занимает первое место, начиная с 1972 года по смертности от сердечно-сосудистых патологий. Из каждых 100 тысяч человек от инфаркта миокарда ежегодно умирает 330 мужчин и 154 женщины, от инсультов – 204 мужчин и 151 женщина.
Для оценки рисков сердечно-сосудистых заболеваний и диагностики инфарктов, согласно традиционным взглядам, определяют нарушения в метаболизме холестерина, который приводит к повышению “ атерогенного” ХС – ЛПНП и к понижению “антиатероогенного” ХС - ЛПВП. Это нарушение приводит к:
- отложению холестерина на внутренних стенках артерий;
- ухудшению снабжения сердца кровью, обогащенной кислородом;
- ишемии;
- острым коронарным событиям и так далее.
В целях предотвращения коронарных заболеваний рекомендуется снижать концентрацию общего холестерина до 190 мг/мл. В общий ХС входит концентрация этерифицированного ХС, находящегося внутри липопротеиновых частиц, так и концентрация свободного ХС. Это сильно уменьшает реальное клиническое значение уровней общего ХС. Поэтому измерение концентрации свободного ХС является важнейшим тестом, свидетельствующим о риске гиперлипидемии и атеросклероза и указывающий, в том числе, на высокую вероятность наличия инсулин - резистентности.
В настоящее время существенное внимание уделяют свободным жирным кислотам (СЖК) в плазме крови. Повышение их количества сигнализирует о возрастающей опасности сначала метаболического синдрома, затем об инсулинрезистентности, потом о диабетической кардиомиопатии и об ишемической болезни сердца. Свободные жирные кислоты – это первичный метаболический ресурс, поставляющий миокарду две третьих необходимого АТФ, а одна третья АТФ обеспечивается метаболизмом глюкозы. Свободные жирные кислоты образуются в результате гидролиза триглицеридов, содержащихся в адипозных (жировых) тканях.
Большинство лиц, страдающих метаболическим синдромом, ожирением имеют повышенные уровни свободных жирных кислот, что приводит к инсулинрезистентности многих тканей (мышечных, печени, адипозных, эндотелиальных). Кроме того, хронически высокие уровни их оказывают токсический эффект на бета- клетки поджелудочной железы.
При избыточном уровне жира СЖК в чрезмерных количествах поступают в кровоток и затем накапливаются в тканях, не предназначенных для их хранения и метаболизма (рис. 24).
Рис. 24. Накопление липидов в тканях, не предназначенных для их хранения
Избыточное накопление СЖК не в адипозных клетках, а например, в клетках скелетных мышц, не предназначенных для запасания жира, ведет к патологическому накоплению интермедиатов метаболизма липидов, которые ингибируют путь передачи инсулинового сигнала, что ведет к периферической инсулин резистентности. Накопление жира в гепатоцитах нарушает синтез переносчиков холестерина и ведет к дислипидемии.
В целом, повышение плазменных уровней СЖК ведет:
- к повышению тяжести инсулин резистентности;
- снижению секреции инсулина;
к дислипидемии и атерогенезу.
Таким образом, повышенные уровни СЖК натощак – специфический маркер инсулинрезистентности, который ведет к дислипидемии.
Имеются данные, что наиболее “атерогенными” являются не повышение концентрации ЛПНП, а уменьшение размера, диаметра его частиц. Чем меньше размер частиц ЛПНП, тем они более атерогенны. Эти мелкие плотные частицы ЛПНП быстро проникают внутрь стенок артерий, там окисляются и инициируют хронический воспалительный процесс в эндотелии, приводящий к отложению холестерина и к образованию холестериновых бляшек. Поэтому, согласно современным представлениям, атеросклероз – это вялотекущий воспалительный процесс в стенках сосудов, приводящий к отложению холестерина, к формированию атеросклеротических бляшек и образованию тромбов.
Коренной пересмотр представлений о биохимических механизмах и прогрессировании атеросклероза произошел в последнее время. Исследования привели к появлению новых маркеров, которые свидетельствуют о ранних субклинических стадиях атеросклероза. Высокие уровни свободного ХС связаны с высокими уровнями гликозилированного гемоглобина. Повышение уровня гликозилированного гемоглобина является показателем поражения коронарных сосудов: чем выше его уровень – тем больше поврежденных коронарных сосудов.
В организме может происходить неэнзиматическая реакция между гемоглобином А, содержащимся в эритроцитах, и глюкозой сыворотки крови. Скорость гликозилирования гемоглобина обусловлена средним уровнем глюкозы, который существует в течение жизни эритроцита. Эритроциты имеют разный возраст, поэтому ориентируются на полупериод жизни эритроцитов – 60 – 90 суток. То есть определение гликозилированного гемоглобина свидетельствует о содержании глюкозы за 2–3 месяца. Повышенное содержание его связаны также и с сердечно-сосудистыми и микрососудистыми осложнениями диабета. При сахарном диабете повышенный уровень гликозилированного гемоглобина коррелирует с повышенными концентрациями общего холестерина, триглицеридов и повышеным соотношением триглицеридов к холестерину ЛПВП.
При сахарном диабете II типа (инсулин резистентность) также из-за высокого уровня глюкозы в крови происходит самопроизвольное (не ферментативное) гликозилирование (присоединение глюкозы) алипопротеина апо А-I– центрального компонента ЛПВП. Это сильно снижает активность ЛХАТ и в итоге проводит к накоплению на поверхности ЛПВП свободного ХС. Процесс обратного транспорта ХС падает. Это один из важнейших механизмов, согласно которым гипергликемия приводит к гиперлипидемии.
Конечные продукты превращений гликозилированных ЛП способствуют:
развитию атеросклероза;
повышают проницаемость эндотелия, способствуют адгезии на нем клеток крови;
активируют хемотаксис моноцитов, макрофагов в артериальную стенку, пролиферацию гладкомышечных клеток.
Поэтому в настоящее время гликозилированный гемоглобин рассматривают как двойной биомаркер, т. е его определение имеет двойное значение при определении гипергликемии и гиперлипидемии. Уровень гликозилированного гемоглобина положительно связан с общим холестерином, ХС ЛПНП и триглицеридами и отрицательно с ХС ЛПВП. Степень дислипидемии усиливается с утяжелением гипергликемии, особенно в отношении триглицеридов.
Было показано, что в половине случаев атеросклероза имеется нормальный уровень ХС - ЛПВП и повышенная базовая концентрация С- реактивного белка (СРБ) (от 0,5 до 10,0 мг/ л). СРБ – центральный компонент острой фазы воспаления (рис. 25). С – реактивный белок является универсальным индикатором многих патологий, связанных с воспалительными процессами. СРБ синтезируется в печени и секретируется в плазму. Повышение уровня его является неспецифической реакцией и происходит еще до развития клинических проявлений заболеваний, уровень его свидетельствует и о тяжести и остроте состояния, а также о прогнозе заболевания.
Рис. 25. С – реактивный белок – индикатор многих патологий
Его роль заключается в том, что он связывается с “чужеродным” агентом – бактериальной стенкой, вирусом, частицей некротизированной ткани. Он привлекает к этому агенту средства для его уничтожения – комплемент и фагоциты.
При острых воспалительных процессах уровни СРБ возрастают очень быстро и резко и могут достигать десятков и сотен мг/мл и характеризуют тяжесть воспалительного процесса. Измерение уровня СРБ в остром воспалительном диапазоне концентраций (10 – 1000 мг/мл) – один из важнейших показателей наличия, тяжести и динамики воспалительных процессов. Через 6 - 8 часов после начала воспаления уровень СРБ резко повышается и столь же резко (через 6 - 8 часов) снижается после его окончания.
Рис. 26. Повреждение эндотелия сосудов различными воздействиями
Воспалительный процесс в сосудах может быть вызван различными вирусными и бактериальными инфекциями (рис. 26). Повреждение эндотелия сосудов является пусковым механизмом развития атеросклероза.
Раньше, при концентрации СРБ ниже 5 мг/мл констатировали отсутствие воспаления, этот уровень считали не значимым. Нормальный базовый уровень СРБ у практически здоровых лиц не превышает 1, 0 мг/мл. Возрастание базового уровня СРБ отмечаются при слабом воспалительном ответе и вызывает атерогенез за счет прямой активации эндотелиальных клеток, что приводит к повреждению сосудистой стенки, способствует образованию тромбов. Показано, что чем выше базовые уровни концентрации СРБ, тем более вероятность сердечно - сосудистой патологи. Поэтому повышение уровня СРБ (выше 1 мг/мл - минимальный риск, 1,9 – низкий, 2,0 – 2,9 – умеренное и 3,0 мг/л – высокий риск). То есть СРБ рассматривается как фактор риска атеросклероза, это происходит в связи с его способностью специфически связываться с ЛПНП, модифицированными ЛПНП, с поврежденными и мертвыми клетками. Такой связанный СРБ активирует комплемент и принимает активное участие в закупорке артерий. В настоящее время считают, что СРБ является предиктором острых коронарных событий и ишемических инсультов. Повышенный уровень СРБ указывает на развитие атеросклероза и риск его последствий даже тогда, когда холестерин ЛПНП не повышен.
От количественного содержания СРБ зависит продолжительность жизни человека (рис. 27).
Рис. 27. Вероятность жизни без острых коронарных событий в зависимости от уровней СРБ и холестерином низкой плотности ЛПНП
Информативным показателем в мониторинге сердечно сосудистых заболеваний является определение апо-В-100. Алипопротеин В–100 – основной белок ЛПНП. Повышенные уровни Апо-В связаны с ишемической болезнью сердца. Измерение апо - В информативно при мониторинге липидопонижающей терапии. Это один из рекомендованных показателей современной альтернативы измерению ЛПНП. Алипопротеины В и А–I являются наиболее точными индикаторами атерогенеза и предикторами инфарктов миокарда. Имеются стабильные реагенты иммунотурбометрического определения апо В–100. Норма от 75 до 150 мг/мл. Повышенные концентрации – это четкое указание риска ИБС.
При высоких уровнях ЛПНП и апо-В целесообразно определять содержание высокоатерогенного и тромботического ЛП (а) и апо (а). ЛП (а) – это фактор риска:
генетической предрасположенности к сердечно – сосудистым и микрососудистым заболеваниям;
генетически опосредованных острых коронарных событий;
генетически опосредованных ишемических инсультов.
В лабораторной медицине предлагается кроме вышеуказанных методов анализа сердечно–сосудистых заболеваний использовать определение гомоцистеина. Гомоцистеин это серосодержащая аминокислота, промежуточный продукт биосинтеза метионина. Повышенный уровень гомоцистеина в плазме – чувствительный маркер недостатка фолиевой кислоты и цианкобаламина (витамина В 12). На общий уровень его в плазме оказывают влияние различные факторы, такие как:
дефицит витаминов;
возраст и пол;
половые стероидные гормоны;
почечная недостаточность;
генетические факторы;
факторы образа жизни;
заболевания щитовидной железы;
пролиферативные заболевания;
сердечно-сосудистые заболевания.
Повышенные уровни гомоцистеина приводят:
к окислению ЛПНП и инициации атерогенеза;
к нарушению функции эндотелия;
к пролиферации гладкомышечных сосудов;
к ативации тромбоцитов и коагуляционного каскада.
В целом, повышенный уровень гомоцистеина ведет к инициации и прогрессированию атеросклероза, инфарктам миокарда, образованию тромбов и ишемическим инсультам.
Определение гомоцистеина – это новый энзиматический метод анализа. Измерение уровней гомоцистеина привело к революционным изменениям в лабораторной диагностике широкого спектра распространенных и опасных патологий. Гипергомоцистеинемия отмечается при:
оксидативном стрессе;
дисфункции эндотелия;
тромбозе вен;
ишемической болезни сердца;
сердечно – сосудистых заболеваниях;
заболеваниях периферических сосудов.
В настоящее время имеются новые международные правила оценки сердечно-сосудистых рисков:
Риск атеросклероза связан не столько с концентрацией холестерина, сколько с количеством циркулирующих атерогенных частиц, которые связываются со стенками сосудов и проникают в артериальные стенки;
Апо–В – самый точный индикатор риска ССЗ;
Апо–В – самый адекватный показатель для мониторинга эффективности терапии, направленной на снижение липидов;
Необходимо заменить определение общего холестерина и ЛПНП на измерение концентраций Апо – В и Апо А –I;
Показатель соотношения Апо В /Апо А-I по своей точности в оценке коронарных рисков у людей с бессимптомными ССЗ и у лиц, страдающих диабетом, превосходит индикаторные свойства всех других соотношений холестеринов.