Глава 7 свободно–радикальные процессы в организме человека

В живом организме большое количество физико-химических процессов протекает с образованием активных радикалов, Свободнорадикальное окисление липидов (СРО) непрерывно протекает в организме в норме и является одним из факторов, играющих регуляторную роль и поддерживающих гомеостаз организма. Перекисное окисление липидов является одним из путей метаболизма их в организме.

Аутоокисление липидов, протекающее в органах и тканях, называют липидной пероксидацией, так как этот процесс происходит с образованием перекисей и гидроперекисей ненасыщенных жирных кислот. Пероксидация может быть инициирована любым веществом, способным атаковать и захватывать атом водорода метиленовой группы, оставляя при этом неспаренный электрон при углероде. Чем больше содержится в ЖК ненасыщенных связей, тем интенсивнее протекает ее пероксидация. Пероксидация это свободнорадикальное окисление, ее инициируют постоянно возникающие в тканях кислородные радикалы, такие как О ^{2 +} (супероксид), НО^{2 +} (гидроперекисный радикал), ОН ⁺ (гидроксильный радикал), взаимодействие с которыми приводит к переносу радикала на молекулу ЖК, т.е. к образованию липидных радикалов и перекисей.

Два типа окисления свободнорадикальное и ферментативное часто конкурируют по отношению к биологическим субстратам: кислород является с одной стороны универсальным окислителем, а с другой стороны – компонентом свободнорадикального окисления. В организме существует естественная система антиокислителей тканевых липидов и регуляция активности свободнорадикального окисления может осуществляться с помощью естественных факторов – биоантиоксидантов.

При изменении условий гомеостаза, в результате функционирования некоторых окислительно-восстановительных ферментов могут генерироваться кислородные радикалы, этот процесс имеет патогенетический характер. Вследствие инициирования этими радикалами системы СРО тканевых липидов. Липидные перекиси постоянно существуют в норме в тканях организма, их концентрация низка, а при патологии содержание может существеено увеличиваться. Уровень перекисного окисления, отношение количества природных ингибиторов к концентрации свободных радикалов является постоянной величиной, нормой метаболизма клетки. При неспецифических воздействиях, выходе организма из устойчивого состояния это соотношение изменяется, что приводит к ускорению или торможению метаболизма, к патологии.

Липиды тканей являются субстратами перекисного окисления, но в то же время они могут быть и ингибиторами свободнорадикального окисления – антиоксидантами. Это позволяет клетке регулировать интенсивнеость свободнорадикальных процессов и поддерживать их на уровне нормы при помощи системы собственных антиокислителей.

Основным субстратом свободнорадикального окисления являются ненасыщенные жирные кислоты, имеющие в своей молекуле двойные ненасыщенные связи, жирные кислоты в составе триглицеридов, фосфолипидов, эфиров холестерина. Окисляемость ненасыщенных жирных кислот тем выше, чем выше их ненасыщенность. Радикалы в них являются короткоживущими, малое время жизни радикалов определяется тем, что они сразу вступают в реакцию с кислородом. Раз начавшись автоокисление является длительным процессом. Первичный активный радикал ненасыщенных жирных кислот при взаимодействии с молекулами не исчезает, а реагирует и продолжает цепь. В результате происходит накопление неустойчивых промежуточных молекулярных продуктов – гидроперекисей – ROOH жирных кислот.

При дальнейшей активации окисления увеличивается концентрация перекисных радикалов, они начинают взаимодействовать друг с другом, образуя неустойчивые соединения тетраоксида, который распадается на конечные устойчивые продукты, к которым относятся альдегиды, кетоны, спирты. Одним из конечных продуктов перекисного окисления является малоновый диальдегид (МДА). Эта реакция лежит в основе ряда методов определения перекисей липидов.

Альдегиды и кетоны, в частности малоновый диальдегид, токсичны из-за своей способности сшивать органические соединения – белки, нуклеиновые кислоты, липиды. Накопление выше нормы активных свободных радикалов и конечных продуктов свободнорадикального окисления инициирует процессы необратимой радикальной полимеризации – сшивок между молекулами биополимеров, что приводит к их инактивации и накоплению в клетке балластного материала. Полимеризация белков, ферментов нарушает метаболизм клетки, полимеризация нуклеиновых кислот приводит к поражению генетического аппарата.

При кратковременных периодах усиления свободнорадикальной активации эти процессы обратимы и могут быть компенсированы влиянием антиокислителей. Длительная активация СРО вызывает уменьшение механической прочности мембран и меняет свойства липидного компонента, чем ускоряет процесс, характерный для старения. Активация СРО, накопление гидроперекисей изменяет проницаемость мембран. Гидроперекисные группировки гидрофильны и полярны, они нарушают барьерные функции мембран, которые становятся проницаемыми для гидролитических ферментов, ионов.

Скорость СРО в клетке зависит от ряда параметров:

• окисляемости молекул липидов, т.е. наличия двойных связей ЖК;

• локальной концентрации кислорода, как акцепторов радикалов;

• локальной концентрации ненасыщенных жирных кислот в тканях, клетках, мембране, цитоплазме;

• концентрации и состояния катализаторов – ионов металлов переменной валентности;

• концентрации биоантиокислителей;

• активности антиокислительных защитных ферментов;

• каталаз, супероксидмутаз, глутатионпероксидаз и других факторов.

СРО имеет специфические активаторы и ингибиторы – антиокислители. Антиокислители – это соединения, имеющие легкоотдаваемый подвижный атом водорода. Антиокислители конкурируют за субстрат – ненасыщенные жирные кислоты со свободными радикалами. Образующиеся при этом радикалы антиокислителей неактивны и неспособны к реакции продолжения цепи.

В тканях организма человека и животных присутствует система естественных тканевых биоантиокислителей – токоферолы, витамин Е, убихинон, лимонная кислота. Антиокислительным действием обладают сера, селен, цинк. Ограничивает поражающее действие избытка различно генерируемых кислородных радикалов и ферментная система. Она необходима, так как патогенетическая, ошибочная и избыточная генерация кислородных радикалов может быстро привести клетку к окислительному самоубийству. В ферментативную защитную систему входят такие ферменты, как супероксиддисмутаза (СОД), церулоплазмин (Ср), каталаза, пероксидаза, глутатионредуктаза.

Церулоплазмин является физиологчески активным и функционально важным белком. Это высокомолекулярный гликопротеид, состоящий из 80% белка, 7-8% углеводов и содержащий 6 атомов меди в виде 2-х положительно заряженных ионов в каждой молекуле. По биологической активности Ср представляет дифенолоксидазу, он обеспечивает транспорт и обмен меди в организме человека. 90-95% меди сыворотки крови содержится в Ср, который доставляет ее в органы и ткани. Он является основным сывороточным антиоксидантом и принимает непосредственное участие в нейтрализации образующихся в организме свободных радикалов, перекисных соединений, ароматических аминов, гистамина. Ср предотвращает перекисное окисление липидов, которое может происходить под действием различных внешних факторов – ионизирующего облучения, УФ – облучения, а также токсичных веществ, солей тяжелых металлов. Он участвует в окислении ионов 2-х валентного железосодержащего ферритина и формировании комплекса 3-х валентного железосодержащего трансферрина.

Супероксиддисмутаза (СОД) – содержит ионы цинка, меди, состоит из 2-х идентичных субъединиц. Сохраняет свою активность в широком диапазоне рН от 5 до 9,5. СОД инактивирует супероксиданион радикалы до неактивных молекулярных форм.

Активностть СОД в 100 раз выше, чем у каталазы. СОД содержится во всех органах, выделяется из эритроцитов, из печени.

Каталаза и пероксидаза – гемсодержащие ферменты, катализируют 2-х электронное восстановление 2 Н₂О₂ до 2 Н₂О и тем исключают образование из перекиси активных радикальных инициаторов СРО.

Значительная часть образующихся гидроперекисей липидов инактивируется селенсодержащим ферментом глутатионпероксидазой. Она разлагает перекись водорода и органические перекиси без образования свободных радикалов и занимает особое место как промежуточное звено между биоантиокислителями и ферментативными защитными системами.

Сильной антиоксидантной активностью обладает также а - токоферол (витамин Е), действующий в липидной среде и переносящий водород своей фенильной группы на перекисный радикал.

Из других природных соединений антиоксидантным действием обладают убихинон, аскорбиновая кислота, β- каротин мочевая кислота, билирубин, альбумин.

Таким образом, многие биологически активные вещества (БАВ) являются регуляторами свободнорадикальных процессов: это ферменты, витамины, система глютатиона.