Болезнь и синдром иценко – кушинга

Артериальные гипертензии обусловленные повышением глюкокортикостероидной функции коркового вещества надпочечников.

1924 г. - Н.М.Иценко (СССР), а в 1932 г.В.Г.Кушинг (США) независимо друг от друга описали клиническую картину заболевания. В 1936 г. - Кендалл, Рейштейн и Винтерштейнер выделили в чистом виде кортизон. В 1937 г. - Рейштейн выделил гидрокортизон (кортизол) из надпочечников. В 1946 г. - Саретт осуществил синтез кортизона. В 1950 г. - присуждение Нобелевской премии Хенгу, Кендаллу и Рейштейну за исследование и клиническое применение кортизона.

Надпочечники – парные железы внутренней секреции, расположенные над верхними полюсами почек. Состоят из корковой и мозговой частей.

На корковую часть (кору надпочечников) приходится до 90% ткани надпочечника. Представлена тремя слоями:

• наружная клубочковая зона, клетки которой продуцируют гормоны, регулирующие водно-солевой обмен – минералкортикоиды (альдостерон, дезоксикортикостерон и др).

• средняя пучковая зона – наиболее широкая часть коры надпочечников – продуцирует глюкокортикоидные гормоны (кортизол, кортизон, кортикостерон и др.)

• внутренняя сетчатая зона, граничащая с мозговым веществом – синтезирует половые гормоны: андрогены (андростендион, дегидроэпиандростерон) и эстрогены (эстрон и эстрадиол).

Мозговое вещество составляет около 10% ткани надпочечника и по своему строению является симпатическим нервным ганглием. Здесь секретируются катехоламины – алреналин, норадреналин, дофамин.

В одних случаях гиперкортицизм может быть обусловлен первичным поражением гипоталамуса или базальной аденомой гипофиза и тогда его обозначают как болезнь Иценко-Кушинга, в других - гиперплазия и гиперфункция надпочечников с избыточной продукцией глюкокортикоидных гормонов развивается самостоятельно, без участия гипоталамуса и гипофиза. Такой вариант гиперкортицизма называют синдромом Иценко-Кушинга. В соответствии с Международной классификацией, при обозначении всех форм заболевания используется единый термин "Синдром Иценко- Кушинга".

Заболевания встречаются у 0,1% населения и обусловливают развитие 0,5% всех случаев артериальной гипертензии. Чаще всего гиперкортицизм встречается в возрасте 20-40 лет. У 70-80% больных обнаруживают болезнь Иценко-Кушинга, у 20-30% - синдром.

У взрослых в 70 % случаев синдром Иценко-Кушинга обусловлен гиперфункцией коры надпочечников неопухолевой природы. У детей же в 60 % случаев причиной является рак коры надпочечников.

У лиц с болезнью Иценко-Кушинга вследствие первичного поражения гипоталамо-гипофизарной области усиливается выработка кортиколиберина (кортикотропинрилизинг-фактор), который стимулирует избыточную секрецию АКТГ гипофизом. Последний стимулирует работу надпочечников и при повышенной продукции его вызывает сначала гиперфункцию, а затем и гиперплазию коркового вещества надпочечников. В результате происходит чрезмерная секреция кортикостероидных гормонов, в наибольшей степени глюкокортикостероидов, главным образом кортизола. В меньшей степени усиливается выработка минералокортикоидов (альдостерон, ДОК) и андрогенов. Глюкокортикостероиды, хотя и в меньшей мере, чем минералокортикоиды, влияют на водно-электролитный обмен, задерживая натрий и воду. Кортизол, например, задерживает выведение из организма натрия по сравнению с альдостероном слабее в 300 раз, а по сравнению с ДОК в 12 раз.

Участие кортизола в патогенезе АГ при болезни Иценко-Кушинга связывают также с его способностью повышать в плазме крови содержание ангиотензиногена в результате усиленного образования последнего в печени. Это, в свою очередь, приводит к избыточному образованию ангиотензина II. Кроме того, кортизол повышает чувствительность адренергических рецепторов, заложенных в сосудистой стенке, к катехоламинам, усиливая сосудистый тонус и периферическое сопротивление. Воздействие высоких концентраций кортизола на глюкокортикоидные рецепторы (кортикостероидные рецепторы II типа) сосудистой стенки, приводит к увеличению активности натрий-калиевой АТФ-азы гладкомышечных элементов и вазоспазму. Кортизол способствует развитию эритроцитоза, в связи с чем значительно возрастает вязкость крови, а изменение реологических свойств крови в свою очередь вызывает нарушение микроциркуляции и регионарной гемодинамики, повышая тем самым сопротивление току крови на периферии. Установлено, что нарушение водно-солевого обмена при болезни Иценко-Кушинга связано не только с гиперсекрецией кортизола и задержкой вследствие этого натрия, но и с тем, что АКТГ стимулирует секрецию альдостерона. Кроме того, глюкокортикоиды могут воздействовать на ЦНС и увеличивать симпатическую активность (известно, что рецепторы кортикостероидных гормонов широко представлены в головном мозге, в том числе в гипоталамической области и срединном возвышении).

В основе патогенеза синдрома Иценко-Кушинга также лежит гиперкортицизм. Только в отличие от болезни Иценко-Кушинга он связан с первичной патологией коры надпочечников в виде ее гиперплазии (иногда врожденной), аденом, кортикостером, аденокарцином при отсутствии признаков поражения гипоталамуса и гипофиза.

Патогенез других симптомов, характерных для болезни и синдрома Иценко-Кушинга, связан с выраженными гормональными сдвигами, которые наблюдаются при этом заболевании и приводят к тяжелым нарушениям углеводного, жирового, минерального и других видов обмена.

Клиника

Артериальная гипертензия как один из наиболее выраженных клинических признаков синдрома и болезни Иценко-Кушинга встречается в 80-95 % случаев этого заболевания. АГ чаще высокая и стойкая, сопровождается ГЛЖ и изменениями со стороны сосудов глаз. Причем у женщин АГ наблюдается в 3-4 раза чаще, чем у мужчин. Кроме гипертензии, наиболее существенным и частым симптомом этого заболевания является быстро развивающееся (в течение нескольких месяцев или 2-3 лет) и значительное ожирение, с преимущественным отложением жира на лице, животе, ягодицах. Это особенно заметно на фоне тонких дистрофичных конечностей. Лицо приобретает лунообразный вид, как у больных, длительно получающих в больших дозах глюкокортикоидные гормоны; кожа лица жирная, лоснящаяся, с многочисленными угрями. Примерно у 2/3 больных на коже бедер, живота, а иногда в области грудной клетки образуются атрофические полосы багрово-фиолетового цвета. Отмечается выпадение волос не только на голове (с облысением), но и в подмышечных впадинах, на лобке. Этому заболеванию свойственно нарушение половых функций: у женщин наступает расстройство менструального цикла с ранним развитием аменореи; у мужчин развивается импотенция. Больные склонны к инфекциям в связи со снижением сопротивляемости организма. Описаны случаи развития острых язв желудочно-кишечного тракта с кровотечением. Больные обычно эйфоричны, возбуждены, страдают нарушением сна. Наблюдаются боли в костях в связи с развитием остеопороза; жажда, полиурия при развитии сахарного диабета (развивается в 50-95% случаев). Развитие миокардиодистрофии проявляется аритмиями, признаками сердечной недостаточности. Иногда обнаруживается нефролитиаз.

На болезнь Иценко-Кушинга с первичным поражением гипофиза могут указывать упорные головные боли, нарушение зрения, темная окраска кожи из-за избыточной секреции меланостимулирующего гормона гипофиза.

Диагностика

- Характерен внешний вид больных.

- В анализе крови выявляются эритроцитоз (более 5-6 млн), тромбоцитоз и лейкоцитоз с эозинопенией и лимфопенией, увеличение СОЭ.

- Биохимический анализ крови: гипергликемия или нарушение толерантности к глюкозе, гиперхолестеринемия, гипо- и диспротеинемия, преимущественно за счет гипоальбуминемии. Нарушения электролитного обмена: гипернатри- и хлоремия, гипокалиемия, гиперфосфат- и гиперкальциемия.

- В моче возможна глюкозурия и гиперкальциурия.

- Более чем у 80 % больных повышенная экскреция с мочой 17-оксикортикостероидов, 17-кетостероидов, а также альдостерона (нормальные показатели: 17-ОКС - 11-18 мкмоль/сут; 17-КС - 34-69 мкмоль/сут для мужчин и 17-52 мкмоль/сут для женщин).

- Кортизол в крови повышен и утром и вечером (в 8-9.00 и 20-21.00 часов) - что указывает на извращение суточного ритма секреции (норма кортизола - 230 -750 нмоль/л и максимум концентрации составляет в 6-8 часов утра, падая к 18 часам).

- Уровень АКТГ в крови повышен у больных болезнью Иценко-Кушинга, а при синдроме Иценко-Кушинга - в норме или снижен (нормальные показатели: АКТГ - 14-100 нг/л).

- При обследовании у офтальмолога обнаруживают сужение полей и снижение остроты зрения.

- Рентгенологически со стороны костей - диффузный остеопороз и так называемые "рыбьи" позвонки.

- КТ и ЯМРТ турецкого седла или надпочечников помогают в топической диагностике опухоли. При синдроме Иценко-Кушинга обнаруживают увеличение одного из надпочечников за счет опухоли и уменьшение в размерах другого надпочечника.

- Для уточнения диагноза используются специальные тесты. Наиболее распространены дексаметазоновые пробы. Проба основана на свойстве дексаметазона снижать продукцию АКТГ гипофизом. Больной с подозрением на гиперкортицизм принимает дексаметазон внутрь по 0,5 мг через шесть часов (2 мг/сут) в течение 3 дней. На третьи сутки на фоне приема препарата собирают суточную мочу, исследуют содержание в ней 17-ОКС и сравнивают с исходной.

- Дифференциальная диагностика между болезнью и синдромом Иценко-Кушинга проводится с помощью пробы с 8 мг дексаметазона ("большой " дексаметазоновый тест).

Больному назначается перорально дексаметазон по 2 мг четыре раза в сутки в течение 2-3 дней. На фоне третьего дня приема дексаметазона начинается повторный сбор суточной мочи на 17-ОКС, а утром следующего дня проводится взятие крови для определения содержания кортизола и сравнивают с исходными данными. При болезни Иценко-Кушинга секреция кортизола и содержание 17-ОКС в суточной моче после пробы снижается более чем на 50% по сравнению с исходными величинами, а при опухолях коры надпочечников показатели функциональной активности надпочечных желез не изменяются.

Таким образом: при болезни Иценко-Кушинга нет уменьшения экскреции 17-ОКС с мочой в пробе с 2 мг дексаметазона, но она подавляется в пробе с 8 мг дексаметазона. При синдроме Иценко-Кушинга – в обеих этих пробах подавления экскреции 17-ОКС с мочой нет.

Лечение

При болезни Иценко-Кушинга осуществляется транссфеноидальная резекция опухоли. Операция является успешной у 70% больных и при микроаденоме (менее 1 см в диаметре). Более крупные опухоли часто рецидивируют. Возможно и лучевая терапия: облучение гипофиза в дозе 4000-5000 рад. Иногда используют облучение быстрыми протонами (эквивалент 10 000 рад). При отсутствии эффекта от хирургического и лучевого лечения применяется двусторонняя адреналэктомия с последующей пожизненной заместительной гормональной терапией.

При синдроме Иценко-Кушинга лечение - оперативное (адреналэктомия)

Медикаментозная терапия в качестве дополнительной: для снижения функции гипофиза и надпочечников. Блокаторы секреции АКТГ: бромкриптин (парлодел) 2,5 – 7,5 мг/день назначается после лучевого, либо хирургического лечения.

Блокаторы секреции кортикостероидов надпочечниками: хлодитан в начальной дозе 2-5 г/день, далее с переходом на поддерживающую до 1-2 г/день.