Развитие тcr.

Более 95% Т-лим экспрессируют на своей поверхности αβTCR. Они расположены преимущественно в тимусе, переферических органах иммун системы и крови. Именно с ними связаны все главные функции Т-лимф как иммунокомпетентных кл адаптивного иммунитета. TCR- сложная многкомпонентная структура из двух распознающих АГ цепей (α и β), соединенных дисульфидной связью, и нековалентно связанных сигнальных субъединиц CD3-комплекса, способных передавать активационный сигнал в кл. по структуре α- и β- цепи принадлежат к суперсемейству Ig и имеют доменное строение. Ведущую роль в распознавании АГ тграют β-цепи. В каждой цепи выделяют вариаельный и константный домен, трансмембранный и короткий цитоплазматический домены. В АГраспознающем V-домене TCR есть три гипервариабельных региона, определяющих комплементарность связывания с эпитопом АГ. Эти участки входят в состав активного центра рецептора. Вариабельность аминокислот в пределах этих регионов обеспечивает высокоспецифичное взаимодействие αβTCR с АГ детерминантой в комплексе с молекулой HLA 1 и 2. Трансмембранные участки обеих цепей содержат положительно заряженные аминокислотные остатки, которые взаимодействуют с отрицательно заряженными субъединицами CD3. Короткие цитоплазмотические участки α- и β- цепей не способны проводить внутрь кл активационные сигналы. Гетеродимеры αβ соединены с комплексом инвариантных полипептидных цепей, обозначаемых CD3. Основная функция CD3-трансдукция сигнала после взаимодействия TCR с АГ. Корецептор CD3 состоит из двух гетеродимеров(γε, δε). Гомодимер ζζ расположен в цитоплазме, и в настоящее время обозначается как самостоятельная молекула - CD247. Цитоплазмотические участки полипептидных цепей содержат в сумме 10 ITAМ. После распознавания АГ происходит фосфолирирование тирозинов в ITAM и вовлечение протеинкиназ, участвующих в дальнейшей передаче активационного сигнала. В результате активируются гены, регулирующие основные эффекторные функции Т-лимф. Структуру ТСR контролирует группа генов, кодирующих α-, β-, γ-, δ- цепи. Гены TCR закодированны в геноме как зародышевые гены в ограниченном количестве. В процессе диференцировки Т-лимф происходит перегрупировка и слияние генов, приводящих к формированию зрелого V-гена β-цепи, содержащего зародышевый V-сигмент и случайно выбранные D- и J-сегменты. Этот процесс происходит при участии чпециальных ферментов экзонуклеаз, кодируемых генами RAG1 и RAG2, и фермента терминальной дезоксирибонуклеотидилтрансферазы, обеспечивающей добавление олигонуклеотидов в местах рекомбинации. Обычно перестройка генов TCR происходит на одной хромосоме. Если она прошла успешно, то на другой этот процесс блокируется за счет прекращения экспрессии генов RAG1 и RAG2. Это обеспечивает аллельное исключение, т.е. невозможность синтеза разных молекул TCR в одной кл. в случае непродуктивной перестройки генов на одной хромосоме реаранжировка генов происходит на другой хромосоме. Среди генетически обусловленных дефектов развития Т-кл мутации RAG1 и RAG2-генов вызывают развитие наиболее тяжолой комбинированной иммунной недостаточности. Блокада этих ферментов обуславливает практически полное отсутствие у больных т- и В-лим и развитие инфекц заболеваний, быстро приводящих к летальному исходу.