Нарушения выделения и конечных этапов метаболизма аминокислот

Одним из нарушений метаболизма аминокислот в организме явля­ется повышенное выделение их с мочой – гипераминоацидурии. Они могут быть следствием повышенного содержания ами­нокислот в крови, когда фильтрация аминокислот превышает возмож­ность их реабсорбции. В этих случаях возникает генерализованная аминоацидурия, наблюдающаяся при белковом голодании, раневом исто­щении, тяжелых ожогах, кахектической стадии злокачественных ново­образований, болезни Иценко–Кушинга и т.д. В развитии этих наруше­ний имеет значение относительная недостаточность процессов дезаминирования аминокислот в печени.

Гипераминоацидурии, развивающиеся вследствие нарушения реаб­сорбции в почечных канальцах, могут носить и наследственный харак­тер. Генерализованная гипераминоацидурия наблюдается при синдроме Фанкони, для которого характерно усиление выведения аминокислот с мочой в сочетании с гиперфосфатурией и глюкозурией. При гепатоцеребральной дистрофии значительная экскреция аминокислот носит вто­ричный характер и связана с тем, что избыток выделяющейся меди об­разует в почках комплексные соединения с аминокислотами, которые не могут подвергаться реабсорбции.

Может наблюдаться также и избирательное снижение реабсорбции отдельных аминокислот. Примером может служить цистинурия, при ко­торой нарушение реабсорбции цистина, обусловленное поражением транспортной системы диаминомонокарбоновых кислот, сочетается с повышенным выделением аргинина, лизина и орнитина. Ведущим в кли­нической картине этого заболевания является нефролитиаз – образо­вание камней почки и мочевыводящих путей вследствие плохой раство­римости цистина.

Аминокислоты в организме расщепляются до конечных продуктов. При этом углеродный скелет в общих путях катаболизма – цикле трикарбоновых кислот и терминальных механизмах биологического окис­ления распадается до углекислого газа и вода, а азотсодержащие функциональные группы – до конечных продуктов азотистого обмена: аммиака и мочевины. Процесс дезаминирования аминокислот осуществ­ляется во всех органах и тканях. Синтез мочевины протекает в основном в печени. Транспортной формой аммиака в организме являются амиды дикарбоновых кислот: глутаминовой и аспарагиновой – глутамин и аспарагин. Азотистые группировки этих соединений являются поставщиками азота для синтеза мочевины в печени и процесса аммониогенеза в почках. Таким образом, ведущую роль в развитии нару­шений конечных этапов метаболизма аминокислот играют патологичес­кие процессы печени и почек.

Индикаторным показателем, способным охарактеризовать состоя­ние конечных этапов обмена аминокислот и адекватность функций пе­чени к почек по обеспечению этих процессов, является остаточный азот крови. Наибольшей информативностью обладают не интегральные изменения этого показателя, то есть – азотемия – избыточ­ное содержание всех азотсодержащих компонентов крови, а изменения содержания каждого из компонентов остаточного азота.

Нарушение функций гепатоцитов сказывается на активности про­цессов дезаминирования и трансаминирования аминокислот. Это про­является в увеличении аминного компонента остаточного азота. Параллельно может наблюдаться нарушение мочевинообразовательной функции печени. В этих случаях увеличение содержания азота амино­кислот, глутамина и аммонийных солей в крови сопровождается умень­шением концентрации мочевины. Возможно развитие изолированных нарушений мочевинообразовательной функции при наследственной недос­таточности ферментов орнитинового цикла.

Наиболее частым следствием нарушения синтеза мочевины явля­ется накопление в крови аммиака, обладающего выраженным цитотоксическим эффектом, особенно для клеток нервной системы. В организ­ме сформирован ряд компенсаторных процессов, обеспечивающих связы­вание аммиака. Установлено, что 80% аммиака, поступающего из кишечника через аортальную вену в печень, превращается в мочевину, четвертая часть образующейся мочевины секретируется в кишечник, остальное количество выводится почками. Аммиак, не прошедший через орнитиновый цикл, в присутствии глутаминсинтетазы и АТФ превраща­ется в глутаминовую кислоту, а затем – в глутамин. Глутамин переносится кровью в печень и почки, где гидролизуется глутаминазой до свободного аммиака, превращающегося затем в мочевину или свя­зывающегося с ионами водорода и выделяющегося в виде солей аммо­ния с мочой. Последний процесс, названный аммониогенезом, являет­ся важным механизмом, направленным на поддержание кислотно-щелочного равновесия. Таким образом осуществляется цикл глутамина, представляющего собой одну из форм транспорта и резерва аммиака.

Даже при небольшом содержании ионов NH₄ в крови, они ока­зывают вредное действие, так как их токсичность зависит от рН среды. Установлено, что степень проникновения аммиака через гематоэнцефалический барьер прямо пропорциональна рН крови. По теории "неионной диффузии" аммиак диффундирует из пространства с более высоким рН в пространство с менее высоким рН, что способствует его проникновению внутрь мозговых клеток. Считают, что ионы аммония снижают уровень α–кетоглутаровой кислоты, нарушая реакции цикла Кребса, угнетая тканевое дыхание. Наряду с уменьшением об­разования энергии в мозге, возможно и повышение ее распада под действием АТФ–азы, активность которой возрастает при небольших дозах аммиака. Существуют и другие объяснения церебротоксического действия аммиака: образование или накопление в мозге гипотетического вещества, тормозящего передачу нервных импульсов (гамма–аминобутират), нарушение включения в цикл Кребса пировиноградной кислоты, недостаток ацетилхолина, прямое токсическое действие аммиака на клеточные мембраны, нарушение транспорта ионов, сниже­ние внутриклеточного содержания калия, что тесно связано с актив­ностью транспортной АТФ–азы и содержанием ATФ.

Таким образом, аммиак повреждает метаболические процессы в мозговой ткани, приводя к истощению энергетические ресурсы, рас­ходуемые на его обезвреживание, что влечет за собой падение элект­рической активности клеток мозга и развитие психомоторных наруше­ний.

Наиболее выраженная азотемия наблюдается при нарушении выде­лительной функции почек. При этом содержание остаточного азота повышается главным образом за счет азота мочевины. Максимальная степень выраженности этого нарушения проявляется уремией. Уремия возникает при острой или хронической почечной недостаточности.

Общая активация катаболических реакций белкового обмена в организме приводит к равномерному повышению содержания всех ком­понентов остаточного азота. При этом повышение содержания амино­кислот – гипераминоацидемия – сопровождается по­терей их с мочой. Это наблюдается при преобладании катаболических гормонов – глюкокортикоидов, тироксина; при голодании, тяжелых хро­нических заболеваниях.