Глава 2.2 лекарственная иммунная гемолитическая анемия

Различают три основных механизма развития индуцированной лекарствами гемолитической анемии:

1. Адсорбция на эритроцитах лекарственных препаратов с последую­щим образованием антиэритроцитарных антител. Прототипом ле­карств, вызывающих развитие гемолитической анемии по этому механизму, является пенициллин.

2. Аутоиммунный механизм - прототипом лекарственных препара­тов, обусловливающих развитие гемолиза эритроцитов по этому типу, является метилдопа.

3. Иммунокомплексный механизм - этот генез развития гемолити­ческой анемии характерен для большой группы лекарств.

Анемия, обусловленная адсорбцией лекарственного препарата на эритроцитах

При гемолитической анемии, обусловленной лечением пени­циллином или цефалоспоринами, лекарственный препарат ад­сорбируется на эритроцитах, связывается с их мембраной. Обра­зуются антитела, направленные против самого лекарственного препарата. Гемолиз возникает только в том случае, если препарат прочно связывается с эритроцитами. Некоторые исследователи рас­сматривают пенициллин как гаптен и считают, что образование антител происходит по «гаптеновому механизму». Установлено, что отдельные продукты деградации бензилпенициллина ковалентно связываются с белками и становятся «большой» гаптеновой детерминантой гиперчувствительности к бензилпенициллину. Наряду с этим образуются «малые» детерминанты. И «большие» и «малые» детерминанты раздельно или в сочетании могут вовле­каться в процесс сенсибилизации эритроцитов к пенициллину.

Антипенициллиновые антитела относятся к IgG, являются теп­ловыми антителами, направлены против пенициллина, не связы­ваются с комплементом. Однако описаны случаи гемолитической анемии, обусловленные комплементзависимым механизмом. В большинстве случаев гемолитической анемии, обусловленной применением пенициллина, гемолиз эрит­роцитов является следствием фагоцитоза эритроцитов с фиксиро­ванными на них антителами макрофагами РЭС.

Клинические проявления. Гемолитическая анемия при лечении пе­нициллином развивается при применении больших доз (20 000 000 ЕД в сутки или более). Синдром гемолиза развивается достаточно быстро и характеризуется быстрым падением уровня ге­моглобина, количества эритроцитов, ретикулоцитозом, неконъюгированной гипербилирубинемией. Тест с использованием эритро­цитов, меченных радиоактивным ⁵¹Сг, указывает на быстрое исчезновение эритроцитов из кровообращения и накопление их в селезенке. Прямой антиглобулиновый тест Кумбса положителен. Пос­ле отмены пенициллина гемолитическая анемия исчезает.

Анемия, обусловленная образованием антител против эритроцитов

У большого процента больных, лечившихся метилдопа, обнаруживается положительная прямая ре­акция Кумбса, а у некоторых больных развивается аутоиммунная гемолитическая анемия.

Положительная прямая ре­акция Кумбса наблюдается у 10-20% больных, получавших ме­тилдопа в дозе 2 г/сутки. У 2-5% этих пациентов развивается сфероцитоз и гемолиз эритроцитов, иногда очень тяжело протекающий.

Существует предположение, что метилдопа повреждает белки системы Rh-антигенов и образующиеся антитела направлены против белков Rh-комплекса, но не против лекарственного препарата. Анти­тела соединяются с эритроцитом без фиксации комплемента, далее происходит фагоцитоз эритроцитов с антителами клетками РЭС (ретикуло-эндотелиальная система).

Подобный механизм развития аутоиммунной гемолитической ане­мии наблюдается при лечении другими лекарственными средствами (см. табл. 38).

Гемолитическая анемия развивается в различные сроки от нача­ла лечения данными лекарственными средствами. Клиническая сим­птоматика сходна с проявлениями гемолитической анемии, обус­ловленной появлением неполных тепловых антител (см. выше), при этом наблюдаются умеренные сфероцитоз, ретикулоцитоз, неконъюгированная гипербилирубинемия. Характерна положительная пря­мая реакция Кумбса только с анти-IgG-сывороткой, т. е. на повер­хности эритроцитов определяются антитела класса IgG и не выявляется комплемент.

Анемия, обусловленная иммунными комплексами

Лекарственные вещества, включенные в эту группу, вызывают образование антител, направленных как против лекарствен­ного препарата, так и против определенных белков мембраны эритро­цитов. Антитело и лекарственный препарат образуют иммунный ком­плекс, который связывается с эритроцитами и активирует комплемент. Далее происходит лизис эритроцитов как в клетках РЭС, так и внут­ри сосудов. Иммунокомплексный механизм лекарственно обусловлен­ной гемолитической анемии впервые был описан при лечении шистозомиаза стибофеном.

Гемолиз под влиянием препаратов этой группы обычно развива­ется во время приема лекарств. Гемолиз преимущественно внутрисосудистый и сопровождается гемоглобинемией и гемоглобинурией. Может наблюдаться тяжелая почечная недостаточность, описаны также внутрисосудистые тромбозы. Развивающаяся гемолитическая анемия со­провождается ретикулоцитозом, в редких случаях наблюдаются лей­копения и тромбоцитопения. В мазках периферической крови могут выявляться сфероциты.

Анемия, обусловленная смешанными патогенетическими механизмами

Наиболее часто применяемым препаратом в этой группе являет­ся стрептомицин. Он вызывает развитие гемолитической анемии раз­личными путями. С одной стороны, стрептомицин является гаптеном, связывается с мембраной эритроцитов, возможно с антигенами М и D (Rh). С другой стороны, образуется антитело IgG, вместе с комплементом оно фиксируется на эритроцитах. В дальнейшем раз­вивается внутрисосудистый гемолиз. Прямая реакция Кумбса поло­жительна с IgG и комплементом.