3.12. Дофаминовые ________рецепторы надпочечников

M.Bevilacgua и соавт. (1982) обнаружили, что специфическое связывание 3Н-амино-6,7-окси-1,2,3,4-тетрагидропафталеиа (АДТН) с дофаминовыми рецепторами плазматических мембран клеток клубочковой зоны надпочечников теленка характеризуется насыщением и высоким сродством (согласно скэтчар-довскому анализу, Кд равна 2,9±0,2 иМ, а Вчакс равна 39±4 фмоль/ мг белка). Связывание АДТН было быстрым (t I/2=3,2 мин) и обратимым (t)/2 =1,8 мин). Антагонист Д,-реценторов (Ю-сулышрид вытеснял АДТН из его связи с дофаминовыми рецепторами в 50 раз сильнее, чем антагонист Д2-рецепторов (S)-

сульпирид. Агонист Д,-рецепторов S-38393 по сравнению с агопистами Д2-рецепторов бромкриптином и дигидроэргокрип-тином сильнее вытесхшл АДТН из его связи с данными рецепторами. Гуаниновые нуклеотиды и Na+ не влияли на связывание АДТН. В то же время фосфатидиновая кислота уменьшала это связывание. Уменьшение содержания цАМФ в клетках клубочковой зоны в присутствии дофамина или дофамина и ГТФ не наблюдалось. Однако в этих клетках увеличивалось содержание цАМФ после воздействия АКТГ или Я-адреномиметиков. Таким образом, можно полагать, что дофамшювые рецепторы, связывающие АДТН, не сопряжены с аденилатциклазой и не могут быть отнесены к подклассу Д2 дофаминовых рецепторов. Сведения, которые сообщил В.Б.Розен (1984), позволяют считать, что данные дофамшювые рецепторы надпочечников принимают участие в ингибировании секреции альдостерона.

3.13. Дофаминовые рецепторы — _______мишень действия лв_________

Дофаминергические вещества как лекарственные средства— это новая отрасль фармакологии. Лишь сравнительно недавно дофаминовые агоиисты, представляющие собой эрго-производ-ные, бромкриптин (сильный агонист Д2-рецепторов и частичный агонист Д,-рецепторов) и перголид (агонист Д, и Д2-реце-пторов) стали использоваться для лечения болезни Паркинсо-иа. Эти вещества имеют сходство с известным препаратом ле-водопа, но действуют более длительно.

Хотя еще в 50-х годах в клинике начали применягь нейро-лептики, но только несколько лет назад стало известно об их способности блокировать дофаминовые рецепторы. И если не совсем понятно, какую роль играет эта блокада в проявлении их психотропной активности, то достоверно установлено, что нет нейролептика, который бы не блокировал дофаминовых рецепторов.

Следует отметить, что эффекты психотропных средств при однократном и хроническом введении могут быть неодинаковы. Однако при хроническом введении нейролептиков всегда наблюдается повышение чувствительности дофаминовых рецепторов головного мозга [Наймете М.О. и др., 1985].

Известно, что кора лобной доли, но не полосатое тело, устойчива к развитию толерантности, к действию нейролептиков при их хроническом введении. Так, Е. Muller и соавт. (1982) обнаружили, что внутрибрюшинное введение крысам гало-перидола (0,5 мг/кг в течение 3 недель или 2,5 мг/кг в течение 5 недель) не влияет на специфическое связывание 3Н-спироперидола с дофаминовыми рецепторами лобной коры, но приводит к значительному увеличению его связывания с дофаминовыми рецепторами полосатого тела головного мозга.

В последнее время достигнуты успехи в поиске дофами-нергических средств, не влияющих на двигательную актив-ность.Так, S.Hjorth и соавт. (1983) показали, что (+)-3-(3-оксифенил)-К-н-пропилпиперидии обладает активностью аго-ниста дофаминергических ауторецепторов и постсипаптиче-ских рецепторов, а его (-)-энантиомер—свойствами агониста ауторецепторов и антагониста дофаминовых постсинаптичес-ких рецепторов.

(-)-Энантиомер характеризовался избирательностью по отношению к лимбической системе, что указывает на возможное его клиническое использование в качестве антипсихотических средств, не обладающих побочным действием на двигательную систему.

Агонисты постсинаптических дофаминовых рецепторов, возможно, найдут применение для лечения болезни Паркиисопа. Поскольку стимуляция дофаминовых рецепторов гипофиза сопровождается снижением секреции пролактина, агонисты этих рецепторов представляют интерес также для терапии некоторых эндокринопатий, например, гиперпролактинемии.

Кроме того, весьма перспективно использование дофамипер-гических агонистов в качестве гипотензивных средств благодаря их способности расслаблять мышечную оболочку сосудов, в особенности почечных.

Пока эти вопросы находятся в стадии экспериментальных разработок.

Выявлено, что относительно избирательные агонисты дофаминовых рецепторов, такие как бромкриптин, лерготрил, иер-голид и Н,Ы-ди-н-пропилдофамин, снижают артериальное давление у крыс со спонтанной гипертензией. Поскольку блока-торы дофаминовых рецепторов (домперидон, галоперидол, ии-мозид, сульпирид) подавляли данный эффект, можно считать, что он опосредован стимуляцией дофаминовых рецепторов. Теоретически в основе антигипертензивного эффекта дофаминовых агонистов могут лежать два механизма: 1) релаксация

неисчерченных мышц сосудов, опосредованная постсинапти-ческими Д,-рецепторами и 2) уменьшение нейроналыюго высвобождения норадреналина вследствие активации пресина-итических Д2-рецепторов на нейронах ганглиев или синапти-ческих нервных окончаниях [Cavero I. et al., 1982].

Несомненный интерес представляют дополнительные возможные механизмы: патрийуретическое действие дофамина и его способность снижать секрецию альдостерона. Так или иначе, именно периферические дофаминовые рецепторы сердечно-сосудистой системы можно рассматривать как мишень действия антигинертензивиых средств. Клиническая ценность агонистов дофаминовых рецепторов может не ограничиваться только их использованием для лечения гипертонической болезни; они могут применяться и для терапии заболеваний сердца, кардиогенного шока и некоторых региональных сосудистых заболеваний (например, сосудов почек).

3.14. Заключение

Дофаминовые рецепторы гетерогенны в отношении способности связывать лиганды и в отношении сопряжения биохимическими эффекторными системами.

Основываясь на имеющихся сведениях можно обобщить данные о функции дофамииовых рецепторов, локализованных в различных тканях.

1. Постсииаптические Д2-дофаминовые рецепторы полосатого тела головного мозга (стимуляция двигательной активности, поведенческие эффекты, блокируемые нейролептиками).

2. Постсинантические Д2-дофаминовые рецепторы гипофиза (ингибирование секреции гипофизных гормонов).

3. Постсинаптические Д,- дофаминовые рецепторы паращи-товидной железы (высвобождение гормонов).

4. Постсинаптические Д^дофаминовые рецепторы кишечника и сосудов ночек (расслабление гладких мышц).

5. Пре- и Постсинаптические Д, и Д3-дофаминовые рецепторы пигростриатной системы (функция неизвестна).

6. Пресинаитические дофаминовые рецепторы дофаминергических нервных окончаний (ингибирование высвобождения дофамина).

7. Пресинантические Д1 и Д2-дофаминовые рецепторы на нор-адренергических нервных окончаниях (ингибирование высвобождения норадреналина).

8. Дофамшювые рецепторы vas deferens (регуляция половых функций).

9. Дофаминовые рецепторы надпочечников (регуляция секреции альдостерона).

10. Дофаминовые рецепторы поджелудочной железы (регуляция секреции панкреатического нолипептида и бикарбонатов).

И. Дофаминовые рецепторы канальцев почек (регуляция натрийуреза).

Такое широкое представительство дофаминовых рецепторов определяет их роль в регуляции многих важнейших функций организма. Не исключено, что последующие эксперименты позволят установить локализацию дофаминовых рецепторов еще в каких-либо органах и тканях.