3.2 Разработка вагинальных суппозиториев антимикробного действия на новых гидрофильных основах.

Повышение эффективности местного лечения инфекционно-воспалительных заболе­ваний в акушерстве и гинекологии является актуальной проблемой современной медицины и требует расширения ассортимента антимикробных препаратов, отличающихся по спектру антимикробного действия. Для этой цели широко применяют вагинальные суппозитории, которые, в основном, поставляют на рынок Украины зарубежные фирмы. Эти препараты во многом не удовлетворяют современным медико-биологическим требованиям, их готовят на двух типах суппозиторных основ: гидрофобных (например, витепсол) и водорастворимых (сплав твердых полиэтиленоксидов с вы­сокой молекулярной массой) ; гидрофоб­ные основы не способны абсорбировать вла­галищные выделения, а полиэтиленоксидные основы из-за однонаправленности осмоти­ческих процессов оказывают пересушиваю­щее действие на слизистую оболочку. Целью настоящей работы являются иссле­дования по созданию новых гидрофильных суппозиторных основ, лишенных указанных недостатков, и разработка на этих основах вагинальных суппозиториев антимикробного действия[1].

Температуру плавления суппозиториев определяли по методике ГФ XI , время ра­створения — по методике Европейской фар­макопеи , а хрупкость — на приборе SBT фирмы «Erweka».

Основным из недостатков полиэтиленоксидных суппозиторных основ является силь­ное гиперосмолярное действие. При кон­такте основы с биообъектом осмотическое давление выравнивается, главным образом, за счет абсорбции воды из биообъекта (его обезвоживания), что сопровождается осмо­тическим шоком клеток тка­ни И слизистой оболочки. Клинически это проявляется в гибели грануляционной ткани, местно-раздражающем действии, болевом синдроме, что ограничивает применение ПЭО основ либо стадией острого воспаления, сопровождающейся отеком и экссудацией, либо коротким курсом лечения.

ПЭО основы усовершенствовали путем замены ПЭО 1500 на проксанол 268 и частич­ной замены ПЭО 400 или ПЭО 1000 на пропиленгликоль. Методом триангулярных диаг­рамм были установлены соотношения между этими веществами, при которых образуются стабильные дисперсные системы с твердой консистенцией. Использование проксонола 268 в качестве формообразователя позволяет включать в суппозитории большие концентрации растворителей и варьировать состав суппозиторных основ в широких диа­пазонах содержания вспомогательных ве­ществ. В отличие от этого, если в качестве формообразователя использовать ПЭО 1500, количество гидрофильных растворителей, при которых возможно образование суппо­зиториев, ограничено (не более 20 %).

При разработке суппозиториев, в первую очередь, следует учитывать физико-химичес­кие свойства, характеризующие их как твер­дое тело. Так, температура плавления и хрупкость суппозиторных основ зависят от кон­центрации проксонола 268 и со­отношения между пропиленгликолем и ПЭО 400.Температура плавления основ возрастает на 5 °С при повышении содержа­ния проксанола 268 на 10 % (масс), и увели­чивается на 6 С при замене пропиленгликоля ПЭО 400. Хрупкость основ уменьшается более чем в 4 раза с увеличением концентра­ции проксанола 268 с 30 % до 50 % (масс), и возрастает, примерно, в 2 раза при замене ПЭО 400 на пропиленгликоль.

Кроме температуры плавления и хрупко­сти, необходимо учитывать осмотические свойства суппозиториев, от которых во мно­гом зависят их безвредность и эффектив­ность. Осмотическая активность ПЭО, проксанола 268 и пропиленгликоля реализуется поразному, что обусловлено различием их молекулярной массы[14].

Было установлено, что скорость и степень абсорбции воды суппозиторными основами можно также снизить и пролонгировать за счет включения в состав суппозиторных основ комплексных эмульгаторов, состоящих из коллоидного ПАВ и высших жирных спиртов.

Пропиленгликоль не только абсорбирует воду, но вследствие низкой молекулярной массы пассивно диффундирует через полу­ проницаемую мембрану в камеру с водой, в то время как ПЭО и проксанол 268 сквозь мембраны не проникают. Кинетикой диффузии пропиленгликоля из суппозитор­ных основ можно управлять за счет измене­ния соотношения между пропиленгликолем и непроникающими веществами, а также за счет включения в состав основ комплексных эмульгаторов, состоящих из цетостеарилового спирта и коллоидного ПАВ. Вклю­чение эмульгаторов уменьшает и пролонги­рует не только абсорбцию суппозиторными основами воды, но и диффузию пропиленгли­коля из суппозиториев, что должно делать их биологически более «мягкими» [1].

Включение комплексных эмульгаторов в гидрофильныё суппозиторные основы увели­чивает также время растворения суппозиториев пропорционально концентрации этого вспомогательного вещества. При этом высвобождение лекарственных веществ, в частности, метронидазола из суппозиториев пролонгируется, что позволяет рас­сматривать их как твердые лекарственные формы с пролонгированным высвобождени­ем активных субстанций.

Разработанные суппозиторные основы обеспечивают лучшее высвобождение как гидрофобных, так и гидрофильных лекар­ственных веществ в воду по сравнению с жи­ровыми гидрофобными основами; время выс­вобождения пролонгируется, степень высво­бождения и концентрация лекарственного вещества в диализате оказываются гораздо выше.

Включение в состав суппозиториев низкомолекулярного растворителя пропиленгликоля в значительных концентрациях обеспечило двойную направленность диффузионных процессов, что[14] создало предпосылки для по­вышения эффективности действия препара­тов и устранении побочных эффектов, в частности, пересушивающего и местнораздражающего действия на слизистую оболочку.

С одной стороны, за счет гиперосмолярного действия гидрофильной основы происхо­дит абсорбция (поглощение) ею экссудата, сопровождающееся определенным противовоспалительным эффектом; с другой сторо­ны, для выравнивания осмотического давления происходит высвобождение пропиленгликоля и лекарственного вещества и их транспорт к биообъекту. Пропиленгликоль вследствие низкой молекулярной массы пас­сивно диффундирует через клеточные мем­браны, обеспечивая пенетрацию лекарствен­ного вещества и связывая внутриклеточную воду. Благодаря этому, во-первых, возраста­ет эффективность действия препарата, а, во-вторых, между препаратом и живой тканью быстро достигается осмотическое равнове­сие, в результате которого слизистая оболоч­ка не обезвоживается, (внутриклеточная вода удерживается диффундировавшим внутрь клеток пропиленгликолем), а экссудат (вне­клеточная жидкость) абсорбируется основой.

При таких диффузионных процессах должна обеспечиваться эффективность антимикробного действия лекарственных веществ как в клетках слизистой оболочки, так и в экссудате - внеклеточной жидкости.

Возможность включать в состав разрабо­танных нами суппозиторных основ неводные растворители в больших концентрациях по­зволяет вводить в них лекарственные веще­ства не только в виде суспензий, но и в виде растворов, что очень важно для полноты выс­вобождения, эффективности антимикробно­го действия, однородности дозирования и выбора параметров технологического про­цесса.

Новые суппозиторные основы позволяют разрабатывать эффективные и безвредные препараты с различными лекарственными веществами для применения в акушерство и гинекологии. Свойствами лекарственных средств в процессе разработки можно управ­лять в зависимости от поставленных медико-биологических задач. Препараты, изготов­ленные на этих основах, соответствуют фар­макопейным требованиям, предъявляемым к суппозиториям на гидрофильной основе. Высокая концентрация пропиленгликоля в суппозиториях обеспечивает их мик­робиологическую чистоту .

По результатам исследований разработа­ны и внедрены в производство суппозитории вагинальные «Хинофуцин-ЛХ» и «Повидип-ЛХ» (производитель — фирма «Лекхим-Харь-ков»); зарегистрированы в Украине суппози­тории вагинальные с метронидазолом, а так­же суппозитории вагинальные «Пантестии-Дарница», содержащие декспантенол и мирамистин (производитель — ЗАО «Фармацев­тическая фирма «Дарница»), в стадии разра­ботки находятся суппозитории вагинальные с миконазола нитратом.

1. На основании проведенных исследова­ний разработаны новые гидрофильные суп­позиторные основы, варьируя состав кото­рых можно управлять их физико-химически­ми и биофармацевтическими свойствами в зависимости от медико-биологических и фармакопейных требований, предъявляемых к препарату. Разработанные основы позволя­ют увеличить эффективность и безвредность действия препаратов по сравнению с суппо­зиториями на жировых и полиэтиленоксидных основах за счет направленности и выра­женности диффузионных процессов.

2. На основании исследования хрупкости, температуры плавлений, реологических и ос­мотических свойств суппозиторных основ, а также растворимости и кинетики высвобож­дения лекарственных веществ разработаны рациональные составы и технологии произ­водства ряда вагинальных суппозиториев ан­тимикробногого действия.[13]