Острая сердечная недостаточность

Острая сердечная недостаточность является жизнеугрожающим состоянием, которое требует неотложной медицинской помощи. Несвоевременное и неадекватное лечение неминуемо ведет к смерти, т.е. первоочередная цель – это спасение жизни пациента и только потом нормализация электролитов и биохим.показ. крови.

Вазодилататоры показаны в качестве 1-й линии в терапии большинства больных острой сердечной недостаточностью. Нитраты уменьшают застой в легких без неблагоприятного изменения ударного объема и потребности миокарда в кислороде, что является очень важным особенно при остром коронарном синдроме. В низких дозах они вызывают дилатацию только венозных сосудов, при увеличении дозЫ – также и артерий, включая коронарные артерии. В адекватных дозах нитраты позволяют соблюсти баланс между дилатацией артериального и венозного русла, что уменьшает преднагрузку и постнагрузку без ухудшения тканевой перфузии

Терапия нитратами может быть начата с сублингвального применения нитроглицерина или изосорбида динитрата. При неэффективности первой дозы сублингвального нитроглицерина возможно повторное его применение через 5-10 мин. Наиболее эффективным является в/в введение нитратов (нитроглицерин 20мкг/мин., или изосорбид динитрата 1-10 мг/ч). Дозу нитратов необходимо титровать по уровню среднего АД. Оптимальной считается лоза, когда среднее АД снизится на 10 мм рт. ст. Дозу нитратов нужно уменьшить, если систолическое давление достигнет уровня 90-100 мм рт. ст.

С целью купирования болевого синдрома применяют наркотические анальгетики – морфин. Внутривенно дробно – 1 мл 1% раствора, разводят изотоническим раствором хлорида натрия до 20 мл. Вводят до полного устранения болевого синдрома либо до появления побочных эффектов каждые 5 – 15 минут.

Если состояние пациента не улучшается – срочная консультация кардиолога или терапевта, госпитализация.

Противобластомные (противоопухолевые) средства

Противобластомными средствами называют лекарственные вещества, задерживающие развитие злока­чественных опухолей (рак, саркома, меланома) и злокачественных поражений крови (лейкозы и др.). Лечение злокачественных новообразований противобластомными средствами обозначают термином «химиотерапия». Химиотерапия злокачественных новообразований может быть использована как самостоятельный метод лече­ния или как дополнительный к оперативным и радиологическим методам терапии.

В настоящее время с помощью противобластомных средств удается излечивать хорионэпителиому матки, острый лимфобластный лейкоз у детей, лимфогранулематоз, злокачественные опухоли яичка, рак кожи без метастазов.

При некоторых злокачественных новообразованиях (рак предстательной железы, рак яичников и др.) может быть излечена лишь небольшая часть больных (менее 10%).

В большинстве случаев с помощью химиотерапии злокачественных новообразований достигается лишь временное улучшение состояния больных.

Классификация противобластомных средств

1.  Цитотоксические средства: Алкилирующие средства, Антиметаболиты, Противоопухолевые антибиотики, Вещества растительного происхождения. 2.  Гормональные препараты. 3.  Ферментные препараты.4.  Препа­раты цитокинов

 Цитотоксические средства

Большинство противобластомных средств (за исключением ферментных и гормональных препаратов) по принципу действия относят к цитостатическим веществам — цитостатикам – подразумевают вещества, задер­живающие развитие и размножение клеток разных тканей организма, в том числе злокачественно перерожден­ных клеток. Такое действие среди противобластомных средств оказывают синтетические вещества, антибио­тики и вещества растительного происхождения.

В организме больного цитостатики в первую очередь задерживают развитие и размножение клеток злокаче­ственно перерожденных тканей, которые отличаются от клеток здоровых тканей большей скоростью размноже­ния. Относительно высокую чувствительность к цитостатикам проявляют лишь те здоровые ткани организма, которые по темпам клеточного деления близки к тканям злокачественных опухолей (например, костный мозг и лимфоидная ткань). Поэтому при терапии цитостатиками основные побочные эффекты проявляются призна­ками поражения указанных тканей, а именно угнетением кроветворения и иммунитета.

Механизмы противоопухолевого действия цитостатиков, как и механизмы злокачественного перерождения клеток, до настоящего времени остаются маловыяснеиными:

• установлено, что, угнетая обмен нуклеиновых кислот в ядрах клеток, цитостатики нарушают процессы митоти­ческого деления клеток и таким образом препятствуют их размножению.

Механизмы влияния цитостатиков из разных групп противоопухолевых средств на обмен нуклеиновых кислот неодинаковы:

• алкилирующие вещества, взаимодействуя с молекулами ДНК, образют ковалентные алкильные связи ме­жду нитями ДНК, вызывают такие изменения их структуры, которые препятствуют участию ДНК в процессах кле­точного деления;

• антиметаболиты имеют структурное сходство с некоторыми веществами, участвующими в синтезе нуклеино­вых кислот. Включаясь вместо естественных веществ в процессы образования ДНК и РНК, антимета­болиты нарушают эти процессы в разных стадиях, что также приводит к прекращению размножения клеток.

Синтетические противобластомные средства из числа алкилирующих веществ и антиметаболитов  по спектрам противоопухолевого действия отличаются друг от друга.

• среди алкилирующих веществ имеются препараты (сарколизин, циклофосфан, тиофосфамид), обладаю­щие широким спектром противобластомного действия. Такие препараты эффективны как при злокачественных заболеваниях крови (например, при хронических лейкозах), так и при некоторых видах злокачественных опухо­лей, например при раке молочной железы, яичников и других видах опухолей — лимфосаркоме, ретикулосар­коме и т. д. Вместе с тем имеются алкилирующие вещества с более ограниченным спектром противобластом­ного действия (нитрозометилмочевина, хлорбутин). Однако они имеют не меньшую практическую ценность, чем прочие препараты данной подгруппы. Например, нитрозометилмочевина является одним из немногих противо­бластомных средств, эффективных при меланоме.

• препараты из числа антиметаболитов также имеют различные  спектры противобластомного  действия.  Так,  меркаптопурин эффективен в основном при острых лейкозах, фторурацил — при раке желудка, кишечника, яичников и др., а фторафур — при раке легкого, желудка и кишечника.

Из противобластомных антибиотиков наиболее широким спектром действия при злокачественных забо­леваниях отличается адриамицин. Он эффективен как при острых лейкозах, так и раке молочной железы, лег­кого, мочевого пузыря, щитовидной железы. Для прочих противобластомных антибиотиков характерен относи­тельно узкий спектр действия. Так, рубомицин эффективен при лейкозах (острых и хронических), а также при лимфосаркоме и ретикулосаркоме, а оливомицин — при меланоме. Актиномицин применяют в основном для лечения хорионэпителиомы, ретикулосаркомы и лимфогранулематоза.

I.К алкилирующим средствам относятся:

1. хлорэтиламины — циклофосфамид;

2. этиленимины — тиотепа;

3. производные нитрозомочевины — кармустин, ломустин;

4. соединения платины ~ цисплатин, карбоплатин, оксалиплатин.

Показание к применению, конкретных препаратов:

Циклофосфамид (циклофосфан) эффективен при раке молочной железы, легкого, яичников, при лимфоцитар­ных лейкозах, лимфогранулематозе.

Кроме того, циклофосфамид используют в качестве иммуносупрессорного средства при ревматоидном артрите, системной красной волчанке, нефротическом синдроме.

Тиотепа (тиофосфамид) применяют при раке яичников, молочной железы, мочевого пузыря.

Кармустин и ломустин хорошо проникают в ЦНС и применяются при опухолях мозга.

Цисплатин эффективен при раке легкого, желудка, толстого кишечника, мочевого пузыря, молочной железы, яичников, матки. Препарат чаще, чем другие цитостатики, вызывает рвоту; возможны артериальная гипотензия, нарушения кроветворения, ототоксическое действие, нейропатии, судорожные реакции.

Карбоплатин и оксалиплатин лучше переносятся больными.

II.К антиметаболитам относятся:

1) средства, влияющие на обмен фолиевой кислоты - метотрексат;

2)  аналоги пурина - меркаптопурин;

3)  анталоги пиримидина - флуороурацил, цитарабин, капецитабин.

Показание к применению, конкретных препаратов:

Метотрексат ингибирует дигидрофолатредуктазу и таким образом нарушает обмен фолиевой кислоты и соот­ветственно образование пуриновых и пиримидиновых оснований и синтез ДНК.

Применяют при остром лимфоцитарном лейкозе, раке легкого, молочной железы.

В относительно низких дозах метотрексат оказывает противовоспалительное действие и применяется при рев­матоидном артрите.

Меркаптопурин назначают при острых лейкозах.

Флуороурацил (5-фторурацил) в клетках опухоли превращается в 5-фтор-2-дезоксиуридин-5-фосфат, который ингибирует тимидинсинтетазу и таким образом нарушает синтез ДНК. Кроме того, ингибируется РНК-полиме­раза и нарушается синтез белков опухолевых клеток.

Флуороурацил - один из основных препаратов для лечения рака желудка, толстого кишечника, молочной же­лезы, яичников, предстательной железы.

Цитарабин применяют при лейкозах, лимфогранулематозе; капецитабин — при раке молочной железы.

III.Противоопухолевые антибиотики: нарушают структуру ДНК. На­пример, доксорубицин, блеомицин вызывают фpaгмeнтиpoвaние («разрывы») нитей ДНК и таким образом пре­пятствуют делению опухолевых клеток.

К этой группе относятся доксорубицин, даунорубицин, блеомицин, митомицин и др.

Доксорубицин применяют при раке легкого, желудка, мочевого пузыря, молочной железы, яичников, при ост­рых лейкозах; даунорубицин — при остром миелоидном лейкозе; блеомицин — при раке легкого, почки; ми­томицин — при раке толстого кишечника.

IV. К веществам растительного происхождения от­носятся:

1)  алкалоиды барвинка розового (Vinca rosea) — винкристин, винбластин, винорелбин;

2)  алкалоиды безвременника — колхамин.

3)  производные подофиллотоксина (алкалоид подофилла щитовидного) — этопозид;

4) таксаны (полусинтетические соединения из продуктов обработки тиса) — паклитаксел, доцетаксел;

Алкалоиды барвинка — винкристин и винбластин нарушают полимеризацию тубулина и образование мик­ротрубок и таким образом препятствуют делению опухолевых клеток. Применяются при лимфогранулематозе, лимфосаркома, раке легкого, молочной железы, почки, мочевого пузыря, при саркоме Капоши, эффективен при острых лейкозах. Винорелбин эффективен при раке легкого, молочной железы.

Паклитаксел (таксол) и доцетаксел (таксотер), наоборот, препятствуют деполимеризации тубулина и также нарушают деление опухолевых клеток. Применяются при раке легкого, молочной железы, яичников.

Этопозид нарушает структуру ДНК, вызывая фрагментацию ее нитей. Показания к применению: рак легкого, молочной железы, яичников, лимфогранулематоз.

Алкалоид безвременника колхамин применяют в виде мази при раке кожи. Препарат вызывает разрушение раковых клеток, не влияя на здоровые клетки кожи.

V. Гормональные препараты:

Противобластомные средства из группы гормональных препаратов по принципу действия при злокачествен­ных заболеваниях отличаются от цитостатиков. Установлено, что гормональные препараты эффективны в ос­новном только при так называемых гормонально-зависимых опухолях, т. е. при таких опухолях, возникновение и развитие которых связаны с нарушениями естественного баланса гормонов в организме. Считают, что злокаче­ственно перерожденные клетки при таких заболеваниях под влиянием гормональных препаратов не погибают. Возможно, что эти препараты лишь задерживают деление злокачественно перерожденных клеток и способст­вуют их дифференцировке, т. е. созреванию (как у нормальных клеток).

В связи с тем, что гормональные препараты эффективны только при гормонально-зависимых опухолях, про­тивобластомное действие этих препаратов характеризуется ограниченной направленностью.

При раке молочной железы применяют:

1. антиэстрогенные препараты — тамоксифен, торемифен;

2. ингибиторы ароматазы — летрозол, анастрозол, эксеместан (нарушают образование эстрона из андро­стендиона и эстрадиола из тестостерона.

При раке предстательной железы применяют:

1. антиандрогенные препараты - ципротерон, флутамид;

2. эстрогенные препараты - фосфэстрол (в ткани опухоли превращается в диэтилстильбэстрол);

3. ингибиторы 5а-редуктазы — финастерид (препятствует образованию из тестостерона более активного дигидротестостерона; см. рис 61);

4. синтетические аналоги гонадорелина — гозерелин (золадекс) и трипторелин (при непрерывном дейст­вии аналоги гонадорелина, не стимулируют, а угнетают продукцию гонадотропных гормонов;).

Аминоглютетимид (ориметен) ингибирует биосинтез стероидных гормонов. Снижает синтез эстрогенов, тесто­стерона, гидрокортизона. Назначают внутрь при раке молочной железы, при раке предстательной железы.

При острых лейкемиях применяют глюкокортикоиды, например, преднизолон.

VI.  Ферментные препараты:

Аспарагиназа - препарат L-аспарагиназы. Принцип действия: лейкозные клетки нуждаются в больших ко­личествах аминокислоты аспарагина (некоторые опухолевые клетки не синтезируют его). При введении L-аспа­рагиназы содержащийся в крови аспарагин разлагается под влиянием этого фермента, в результате чего лей­козные клетки испытывают дефицит в аспарагине и вследствие этого погибают.

Применяют при острой лимфобластной лейкемии у детей, эффективна при лимфосаркоме и ретикулосаркоме.

VII.  Препараты цитокинов:

В качестве противобластомных средств, в частности при хроническом миелоидном лейкозе, применяют пре­параты интерферона-а — интерферон-альфа-2а (роферон-А), интерферон-альфа-2b (интрон-А), снижающие пролиферацию опухолевых клеток.

Альдезлейкин - рекомбинантный препарат интерлейкина-2. Применяют путем внутривенной инфузии при ме­тастазирующей карциноме почки. При этом могут быть тяжелые побочные реакции: повышение температуры, сердечные аритмии, отеки, нарушения функций ЦНС и др.

Большинство противобластомных средств высокотоксичны. При их применении развиваются выраженные побочные эффекты. Многие противобластомные средства подавляют функции костного мозга (вызывают лей­копению, анемию), нарушают функции ЖКТ, угнетают активность половых желез, снижают иммунитет.

Побочное действие противобластомных средств разных групп проявляется неодинаково, что, очевидно, обусловлено различиями в механизмах их действия.

• наиболее типичными проявлениями побочного действия у противобластомных средств, обладающих цитоста­тическими свойствами (синтетические вещества, антибиотики, вещества растительного происхождения) служат: тошнота, рвота, угнетение кроветворения (анемия, лейкопения и др.) и иммунитета, а также поражения слизистых оболочек пищеварительного тракта.

• у гормональных препаратов характеризуется свойственными каждой группе гормонов нарушениями функ­ции организма (см. соответствующие разделы).