Шестичленные гетероциклы с атомом азота

Из шестичленных гетероциклов, содержащих атом азота, большое значение имеют пиридин, хинолин, акридин:

пиридин хинолин акридин

Эти гетероциклы, аналогичные соответственно бензолу, нафталину и антрацену имеют в структуре атом азота в состоянии sp²-гибридизации, который замещает одну группу СН. На sp²-орбитали атома азота имеется пара электронов, которая обуславливает основность указанных гетероциклов. Пиридин значительно более сильное основание, чем пиррол.

Пиридин

Получение пиридина

1. Пиридин, а также 2,3- или 4-метилпиридины, называемые пиколинами, содержатся в каменноугольной смоле, в костном масле, которое образуется при сухой перегонке обезжиренных костей.

2-метилпиридин 3-метилпиридин 4-метилпиридин

(α-пиколин) (β-пиколин) (γ-пиколин)

2. Пиридин можно синтезировать из ацетилена и синильной кислоты, пропуская их смесь через раскаленные трубки:

3. Из акролеина и аммиака:

акролеин β -пиколин 3-пиридинкарбоновая

кислота

(никотиновая кислота)

4. Из кадаверина (пентаметилендиамин):

солянокислая соль пиперидин

пентаметилендиамина

Химические свойства пиридина

Пиридин вступает в реакции электрофильного и нуклеофильного замещения в кольцо пиридина. Ряд реакций идут непосредственно по азоту, имеющему неподеленную электронную пару.

Электрофильное замещение в пиридине

В этих реакциях пиридин ведет себя как сильно дезактивированное производное бензола. Реакции электрофильного замещения идут в жестких условиях, главным образом, в положение 3, а реакции Фриделя-Крафтса (алкилирование и ацилирование) не протекают вовсе.

Нуклеофильное замещение в пиридине

Более высокая электроотрицательность атома азота в сравнении с углеродом обуславливает невысокую реакционную способность пиридина по сравнению с бензолом в реакциях электрофильного замещения. Этот же факт объясняет высокую активность пиридина в реакциях нуклеофильного замещения. Нуклеофильное замещение легче всего идет в положения 2 и 4. Примеры:

2-бромпиридин 2-аминопиридин

Основность пиридина

Пиридин обладает основными свойствами, т.к. содержит атом азота, который имеет неподеленную электронную пару. Водные растворы пиридина окрашивают лакмус в синий цвет. С сильными минеральными и органическими кислотами пиридин образует соли пиридиния:

Пиридин, аналогично другим аминам, обладает нуклеофильными свойствами и реагирует с алкилгалогенидами с образованием четвертичных солей:

иодид N-метилпиридиния

Серный ангидрид присоединяется к пиридину с образованием пиридинсульфотриоксида:

Восстановление пиридина

Каталитическое гидрирование пиридина приводит к образованию насыщенного гетероциклического соединения – пиперидина:

пиперидин

Окисление пиридина

К окислению ядро пиридина столь же устойчиво, как и ядро бензола. Гомологи пиридина окисляют только боковые цепи, образуя пиридинкарбоновые кислоты:

β-пиколин β-пиридинкарбоновая кислота

(никотиновая кислота)

Пиридин, подобно любым другим третичным аминам, можно действием пероксибензойной кислоты окислить в N-окись пиридина:

N-окись пиридина

Пиридин и его некоторые производные обладают физиологическим действием на организм.

Никотиновая кислота (β-пиридинкарбоновая кислота) может быть получена окислением β-пиколина или никотина:

никотин

Амид никотиновой кислоты является витамином В₅ (витамин РР), он предупреждает развитие кожной болезни пеллагры. Наиболее богаты этим витаминов грибы, арахис, семена подсолнуха и др.

Диэтиламид β–пиридинкарбоной кислоты - кордиамин – используется в медицине как возбудитель сердечной деятельности.

Гидразид γ-пиридинкарбоной кислоты (изоникотиновой) применяется в медицине для лечения туберкулеза (тубазид).

Пиридоксин (витамин В₆) содержится в различных природных продуктах (дрожжах, бобах, печени):

витамин В₆ кордиамин тубазид

Пиридиновые и пиперидиновые кольца содержатся в ряде алкалоидов: никотина, кокаина, стрихнина, анабазина, атропина и др.

Алкалоиды (в переводе означает «подобный щелочам») – это азотсодержащие гетероциклические соединения природного происхождения, чаще всего растительного. Все алкалоиды из-за наличия атома азота в цикле обладают основными свойствами. Известно около 3000 алкалоидов, особенно богаты ими растения семейства бобовых, маковых, пасленовых, лютиковых и др. Очень ядовиты. Многие алкалоиды в малых дозах обладают лекарственным действием.

Никотин

3-(N-метилпирролидил-2)пиридин

Маслянистая жидкость, содержится в листьях и семенах табака (0,6-0,9%) и других пасленовых, в виде солей лимонной и яблочной кислот. Извлекают экстракцией из отходов табачного производства. Летальная доза для человека 50-100 мг. В одной сигарете содержится 12-15 мг, 30-50% которого попадает в дым. Действует на нервную систему, сильный сердечный яд. Ядовит и для насекомых, поэтому используют как инсектицид в сельском хозяйстве.

Стрихнин

Выделяют из семян чилибухи (содержит 1-3% стрихнина). В больших дозах очень сильный судорожный яд, смертельная доза для человека 30 мг. Экстракт стрихнина – тонизирующее средство при заболеваниях нервной системы.

Кокаин

Содержится в листьях кустарника кока, растущего в Южной Америке. Эти же листья используются при изготовлении напитка кока-колы. В больших количествах яд. Является сильным местно обезболивающим средством.

Атропин

Содержится в различных пасленовых растениях (белладона, дурман, белена, красавка – «сонная одурь» и др.). Сильный яд. Смертельная доза для человека ≈ 100 мг. Применяется в медицине в очень малых дозах как противоспазматическое, расширяющее зрачок глаза и болеутоляющее средство, а также для уменьшения выделения желез (потовых, слюнных).

Морфин (морфий) – главный алкалоид опия (млечного сока недозревших плодов мака), содержание в нем морфина достигает 10%. В опии содержится свыше 25 алкалоидов. Сильный яд (наркотик). В медицине используется как сильное болеутоляющее и снотворное средство. Синтез морфина осуществлен в 1952г.

Кодеин тоже содержится в опии (0,2-1,2%). Молекула кодеина отличается от морфина тем, что гидроксильная группа в бензольном кольце замещена на метоксигруппу. Наркотические свойства кодеина значительно слабее, чем у морфина. Применяется в медицине как успокаивающее средство. Назначается также при кашле.

Героин – это диацетилморфин. К этому алкалоиду привыкание развивается особенно быстро и прочно уже после одной, двух доз.

N,N-диэтиллизергамид (препарат ЛСД) – это амид лизергиновой кислоты. Обладает сильным и длительным галлюциногенным действием. Применяется в медицине для лечения шизофрении.

Хинолин

Существуют соединения, у которых ядро пиридина образует конденсированную систему с бензольными кольцами. Например:

хинолин изохинолин акридин

Ядро хинолина и изохинолина являются структурной единицей ряда алкалоидов (группы хинина), ряда фармакологических препаратов. Акридин входит в состав природных красителей, лекарственных препаратов с бактерицидными свойствами.

Хинолин и изохинолин выделяют из каменноугольной смолы, а также синтезируют по методу Скраупа. Компонентами этой реакции являются анилин, глицерин, H₂SO₄, а в качестве окислителя используют нитробензол.

Предполагается, что реакция включает следующие стадии:

1. дегидратация глицерина с образованием акролеина:

глицерин акролеин

2. присоединение анилина к акролеину, приводящее к образованию β-фениламинопропионовому альдегиду:

3. стадия циклизации, на которой происходит электрофильная атака электронодефицитного карбонильного углерода ароматического кольца и образование 1,2-дигидрохинолина:

1,2-дигидрохинолин

4. окисление нитробензолом, приводящее к ароматизации вновь образующегося кольца:

Варьируя природу амина и альдегида, можно получить разнообразные производные хинолина.

Электронная плотность в хинолине распределена неравномерно. В бензольном кольце она существенно выше, чем в пиридиновом, поэтому реакции электрофильного замещения идут, преимущественно, в положения 5 и 8, т.е. в бензольном ядре, а реакции нуклеофильного замещения – в ядро пиридина, в α-положение:

5-нитрохинолин 8-нитрохинолин

2-аминохинолин