12.1.3. Закономерности реализации гуморального иммунитета

При первичном антигенном воздействии развиваются 4 фазы иммунного ответа.

1-я фаза выработки антител (фаза покоя, лаг-фаза, фаза индукции, или латентная фаза), т.е. период между временем поступления антигена в организм и до начала экспотенциального прироста антител.

Длительность указанной фазы может быть различной в зависимости от характера антигена: от несколько минут и часов до месяца.

Сущность указанной фазы заключается в развитии макрофагальной реакции, фагоцитозе или эндоцитозе антигена антигенпредставляющими или фагоцитирующими макрофагами, в образовании высокоиммуногенных фракций антигена в комплексе с антигенами МНС I и II класса, презентации антигена В- и Т-лимфоцитам, кооперативном взаимодействии макрофагальных клеточных элементов и антигенчувствительных субпопуляций Т- и В-лимфоцитов, развитии плазматизации лимфоидной ткани.

Отобранный клон В-лимфоцитов вступает в фазу пролиферации, что обеспечивает увеличение представительства в лимфоидной ткани антигенчувствительного клона В-лимфоцитов, способного к дальнейшей трансформации.

2-я фаза выработки антител (логарифмическая фаза, лог-фаза, продуктивная фаза). Эта фаза получила название фазы экспоненциального прироста антител. Она занимает промежуток времени от появления антител до достижения максимального количества их в крови, в среднем продолжается от 2 до 4 дней. В некоторых случаях длительность фазы возрастает до 15 дней.

3-я фаза выработки антител — фаза стабилизации, или стационарный период, в течение которого титр антител остается стабильно высоким. В этот период прекращается переход клеток из класса активированных предшественников в класс антителообразующих клеток.

Длительность фазы стабилизации в значительной мере определяется структурными особенностями антигенов-аллергенов. В ряде случаев она продолжается в течение нескольких дней, недель, месяцев. Антитела к некоторым микробным антигенам продолжают синтезироваться в достаточно высоком титре на протяжении ряда лет.

Касаясь значимости указанной фазы стабилизации, следует отметить, что антитела не только обеспечивают инактивацию бактериальных, токсических, аллергических патогенных факторов в различных реакциях агглютинации, преципитации, активации комплемента, антителозависимого цитолиза, но и выполняют роль ауторегуляторов иммунопоэза.

Длительность 4-й фазы различна и зависит от сохранности антигена в тканях.

Вышеописанная динамика антителообразования возникает в случае первичной иммунизации. Повторная иммунизация спустя несколько месяцев изменяет динамику иммунного ответа. Латентный период и период нарастания титра антител становятся значительно короче, количество антител достигает максимума быстрее и дольше сохраняется на высоком уровне, повышается аффинность антител.

В развитии вторичного иммунного ответа важная роль отводится возрастанию уровня клеток иммунологической памяти к данному антигену.

Структура и функциональная значимость иммуноглобулинов. Белки, входящие в семейство иммуноглобулинов, имеют одинаковый принцип строения: их молекулы включают легкие и тяжелые полипептидные цепи.

Согласно номенклатуре ВОЗ (1964) различают 5 классов иммуноглобулинов: IgG, IgA, IgM, IgE, IgD. Для каждого класса иммуноглобулинов характерны свои специфические тяжелые Н-цепи, обозначаемые соответственно классу иммуноглобулинов (γ, α, μ, ε, δ). Именно особенности структуры Н-цепей определяют принадлежность иммуноглобулина к тому или иному классу.

Иммуноглобулины образованы по меньшей мере четырьмя полипептидными цепями, соединенными между собой дисульфидными мостиками. Две из них представлены тяжелыми Н-цепями, а две — легкими L-цепями.

Антитела разной специфичности могут содержаться в любом из классов иммуноглобулинов. В лимфоидной ткани в ответ на действие одного и того же антигена одновременно происходит синтез полипептидных цепей различных классов иммуноглобулинов.

Общим в структуре иммуноглобулинов различных классов является наличие так называемых Fab-фрагментов (Fragment antigen binding), Fc-фрагмента (Fragment crystallizable) и Fd-фрагмента (Fragment difficult).

Fab-фрагмент включает антигенчувствительные рецепторные группы, способные специфически связывать антиген.

Fc-фрагмент определяет неспецифические функции антител: фиксацию комплемента, способность проходить через плаценту, фиксацию иммуноглобулинов на клетках.

Общая характеристика отдельных классов иммуноглобулинов

В связи с особенностями физико-химической структуры, антигенности и биологических функций различают 5 основных классов иммуноглобулинов (IgM, IgG, IgA, IgE, IgD).

Следует отметить, что антитела одной специфичности могут принадлежать к различным классам иммуноглобулинов; в то же время к одному классу иммуноглобулинов могут принадлежать антитела различной специфичности.

Иммуноглобулины класса М являются наиболее ранними как в филогенетическом, так и в онтогенетическом отношении. В эмбриональном периоде и у новорожденных синтезируются в основном IgM. На долю IgM приходится около 10 % общего количества иммуноглобулинов, средняя концентрация их в сыворотке женщин составляет 1,1 г/л, в сыворотке мужчин — 0,9 г/л.

Антитела класса IgM пятивалентны, обладают выраженной способностью агглютинировать, преципитировать и лизировать антигены.

Касаясь структурной организации IgM, необходимо отметить, что молекулы IgM имеют ММ, равную 900 000 с константой седиментации 19S, включают 5 субъединиц, соединенных дисульфидными связями между тяжелыми цепями. Каждая субъединица IgM имеет ММ 180 000 и константу седиментации 7S, идентична по структуре молекуле IgG.

IgM содержат основную массу антител против полисахаридных антигенов и О-антигенов грам-отрицательных бактерий, включают ревматоидный фактор. Антитела класса IgM значительно активнее IgG по агглютинирующей и преципитирующей способности, а также по гемолитическому и опсонизирующему действию.

К концу 2-го года жизни ребенка содержание IgM составляет 80 % от его содержания у взрослых. Максимальная концентрация IgM отмечается в 8 лет.

Иммуноглобулины класса G представляют собой наиболее изученный класс иммуноглобулинов, содержатся в сыворотке крови в максимально высокой по сравнению с другими иммуноглобулинами концентрации (в среднем 12,0 г/л), составляют 70–75 % общего количества иммуноглобулинов.

Молекулярная масса IgG равна 150 000, константа седиментации-7S.

Выделяют наличие 4 подклассов IgG: IgG₁, IgG₂, IgG₃, IgG₄.

Максимальной способностью активировать комплемент по классическому пути обладают подклассы IgG₃, IgG₁ и IgG₂. Подкласс IgG₄ способен активировать комплемент по альтернативному пути.

Антитела, относящиеся к подклассам IgG₁, IgG₃, IgG₄, беспрепятственно проникают через плаценту, антитела подкласса IgG₂ обладают ограниченной способностью трансплацентарного транспорта.

IgG образуют основную линию специфических иммунологических механизмов защиты против различных возбудителей. Антитела подкласса IgG₂ в основном продуцируются против антигенов полисахаридной природы, антирезусные антитела относятся к IgG₄.

Трансплацентарный переход IgG обеспечивается особой группировкой Fc‑фрагмента. Переходящие через плаценту антитела от матери к ребенку имеют существенное значение для защиты организма ребенка от ряда микробов и токсинов: возбудителей дифтерии, столбняка, полиомиелита, кори. К концу первого года жизни ребенка в крови содержится 50–60 % IgG от их содержания у взрослого человека, к концу 2-го года – около 80 % такого показателя у взрослых.

Содержание в крови субклассов IgG достигает уровня такового у взрослых в различные сроки: IgG₁ и IgG₄ — в возрасте 8 лет, IgG₃ — в 10 лет, IgG₂ — в 12 лет.

Дефицит IgG₂ и IgG₄ в первые годы жизни определяет высокую чувствительность ребенка к патогенному воздействию пневмококков, менингококков и др. возбудителей.

Иммуноглобулины класса А в соответствии с особенностями структуры делятся на три группы:

1. сывороточные IgA, имеющие мономерную структуру и составляющие 86 % всего содержащего в сыворотке IgA;

2. cывороточные димерные IgA;

3. cекреторные IgA, представляющие собой полимер, чаще всего димер, характеризуются наличием добавочного секреторного компонента, отсутствующего у сывороточного IgA.

IgA не определяются в секретах новорожденных; в слюне они появляются у детей в возрасте 2 месяцев. Содержание секреторного IgA в слюне достигает его уровня у взрослого к 8 годам. К концу первого года жизни ребенка в крови содержится примерно 30 % IgA. Плазматический уровень IgA достигает уровень такового у взрослых к 10–12 годам. Иммуноглобулины класса А составляют около 20 % общего количества иммуноглобулинов.

Биологическая функция IgA заключается в основном в местной защите слизистых оболочек от инфекции.

Известно также, что секреторный IgA препятствует адгезии бактерий к эпителиальным клеткам, затрудняя этим колонизацию слизистых бактериями.

Помимо секреторного IgA существенное значение имеют содержащиеся в секретах у человека IgM и IgG, причем IgM могут активно секретироваться за счет наличия секреторного компонента и играют важную роль в обеспечении местного иммунитета в пищеварительном тракте. IgG могут проникать в секреты лишь пассивным путем.

Система секреторных иммуноглобулинов обеспечивает интенсивный, но непродолжительный иммунный ответ и не формирует клеток иммунологической памяти, препятствует контакту антигенов с плазматическими IgG и IgM, последующей активации комплемента и цитолитического разрушения собственных тканей.

Иммуноглобулины класса D составляют около 2 % общего количества иммуноглобулинов крови. Концентрация их в сыворотке достигает 30 мг/л, ММ составляет, по данным разных авторов, от 160 000 до 180 000. Биологическая функция IgD неясна.

Иммуноглобулины класса E представлены в плазме в концентрации 0,25 мг/л, процентное содержание от общего количества иммуноглобулинов — 0,003 %.

IgE не связывают комплемент, не проходят через плаценту, термолабильны, быстро и прочно связываются аллогенными тканями, не преципитируют антигены. При аллергических заболеваниях концентрация IgE резко возрастает и достигает в среднем 1,6 мг/л.

Плазматические клетки, синтезирующие IgE, обнаруживаются в основном в слизистых оболочках бронхов и бронхиол, желудочно-кишечного тракта, мочевого пузыря, в миндалинах и аденоидной ткани. Распределение клеток, продуцирующих IgE, сходно с распределением IgA — продуцирующих клеток.

Концентрация IgE в крови достигает уровня взрослых примерно к 10 годам. При участии Fc-фрагмента IgE фиксируются на поверхности клеток за счет Fc‑рецепторов.

Различают классические высокоаффинные рецепторы тучных клеток и базофилов для IgE, причем на одном базофиле могут фиксироваться от 30  10³ до 400  10³ молекул IgE, а также низкоаффинные рецепторы. Последние представлены в основном на макрофагах, эозинофилах, тромбоцитах.

Антитела класса IgE ответственны за развитие анафилактических (атопических) аллергических реакций гуморального типа.

Следует отметить, что в крови присутствует лишь около 1 % IgE, более 99 % IgE секретируются энтероцитами в просвет кишечника, причем секретируемые в просвет кишечника IgE обеспечивают противогельминтозную защиту, в частности за счет IgE-зависимого цитолиза, обеспечиваемого эозинофилами. Как известно, эозинофилы могут продуцировать два токсических белка — большой основной протеин и катионный протеин эозинофилов.