12.1.7. Общие закономерности развития аллергических реакций замедленного типа

Гиперчувствительность замедленного типа (ГЗТ) — одна из форм патологии клеточного иммунитета, осуществляемого иммунокомпетентными Т-лимфоцитами против антигенов клеточных мембран.

Для развития реакций ГЗТ необходима предшествующая сенсибилизация, возникающая при первичным контакте с антигеном. ГЗТ развивается у животных и людей через 6–72 часа после проникновения в ткани разрешающей (повторной) дозы антигена-аллергена.

Гиперчувствительности замедленного типа принадлежит важная роль в патогенезе инфекционной аллергии, контактных дерматитов, аутоиммунных заболеваний, в механизмах отторжения трансплантата.

Аллергены, индуцирующие развитие реакций гзт:

1. инфекционные (бактерии, грибы, вирусы, простейшие, паразиты);

2. клетки собственных тканей с измененной антигенной структурой (аутоантигены);

3. специфические антигены опухолей;

4. белковые антигены гистосовместимости;

5. комплексные соединения, образующиеся при взаимодействии некоторых химических веществ (мышьяк, кобальт) с белками тканей.

Основными участниками реакций ГЗТ являются Т-лимфоциты, образующиеся из недифференцированных стволовых клеток костного мозга, которые пролиферируют и дифференцируются в тимусе, приобретая свойства антигенреактивных тимусзависимых лимфоцитов (Т-лимфоцитов). Эти клетки расселяются в тимусзависимые зоны лимфатических узлов, селезенки, а также присутствуют в крови, обеспечивая реакции клеточного иммунитета.

Аллерген при попадании в организм захватывается макрофагом, антирезентирующей клеткой (АПК), в котором в процессе эндоцитоза происходит разрушение большей части аллергена (около 80 %). Нефрагментированная часть аллергена в комплексе с белками ГКГС I и II классов экспрессируется на мембране АПК и представляется антигенраспознающим Т-лимфоцитам.

В индукции ГЗТ принимают участие CD4-положительные лимфоциты (Th1). Основными эффекторными клетками являются CD8-положительные лимфоциты, среди которых различают Т-лимфоциты-киллеры и Т-продуценты лимфокинов. CD4-положительные лимфоциты распознают аллергенные детерминанты в комплексе с гликопротеидами ГКГС II класса; в свою очередь, CD8-положительные лимфоциты способны распознавать детерминанты в комплексе с белками ГКГС I класса.

Далее АПК продуцируют ИЛ-1, стимулирующий пролиферацию Тh1, и ФНО. Тh1 выделяют ИЛ-2, ИФН-γ, ФНО. ИЛ-1 и ИЛ-2 способствуют дифференцировке, пролиферации и активации Тh1 и Т-эффекторов. ИФН-γ притягивает макрофаги в очаг аллергического воспаления, которые за счет фагоцитоза усиливают повреждение. ФНО вместе с ИЛ-1 и ИФН-γ усиливает генерацию в очаге воспаления оксида азота и других активных кислородсодержащих радикалов, оказывая цитотоксическое действие.

Т-киллеры (цитотоксические лимфоциты) разрушают опухолевые клетки, генетически чужеродные клетки трансплантатов и мутировавшие клетки собственного организма, выполняя функцию иммунологического надзора.

Т-продуценты лимфокинов — участвуют в реакциях ГЗТ, выделяя медиаторы ГЗТ (лимфокины). При взаимодействии Т-продуцентов-лимфокинов с антигеном секретируются более 60 растворимых лимфокинов, которые действуют на различные клетки в очаге аллергического воспаления.

Классификация лимфокинов:

1. Факторы, влияющие на лимфоциты: фактор переноса Лоуренса; митогенный (бластогенный) фактор; фактор, стимулирующий Т- и В-лимфоциты.

2. Факторы, влияющие на макрофаги: миграцию ингибирующий фактор (MИФ); фактор, активирующий макрофаги; фактор, усиливающий пролиферацию макрофагов.

3. Цитотоксические факторы: лимфотоксин; фактор, тормозящий синтез ДНК; фактор, ингибирующий стволовые гемопоэтические клетки.

4. Хемотаксичексие факторы для макрофагов, нейтрофилов, лимфоцитов, эозинофилов.

5. Антивирусные и антимикробные факторы: ИФН-γ (иммунный интерферон).

Цитокины, выделяемые CD4-положительными лимфоцитами и макрофагами, также играют роль медиаторов аллергии.

Наряду с лимфокинами и монокинами в развитии аллергического воспаления при ГЗТ играют роль и другие БАВ: лейкотриены, простагландины, лизосомальные ферменты, кейлоны.

Если Т-продуценты лимфокинов реализуют свой эффект дистантно, то сенсибилизированные Т-киллеры оказывают прямое цитотоксическое действие на клетки-мишени, которое осуществляется в три стадии.

1-я стадия — распознавания клетки-мишени. Т-киллер прикрепляется к клетке-мишени посредством клеточных рецепторов к специфическому антигену и антигенам ГКГС I класса. При этом возникает тесный мембранный контакт Т-киллера и клетки-мишени, что приводит к активации метаболической системы Т-киллера, осуществляющей в дальнейшем лизис «клетки-мишени».

2-я стадия — летального удара. Т-киллер оказывает непосредственное токсическое воздействие на клетку-мишень за счет выделения белка перфорина.

3-я стадия — осмотического лизиса клетки-мишени. Эта стадия начинается с серии последовательных изменений мембранной проницаемости клетки-мишени и завершается разрывом клеточной мембраны. Первичное повреждение мембраны приводит к быстрому поступлению в клетку ионов натрия и воды. Гибель клетки-мишени наступает в результате осмотического лизиса клетки.