Причинами гемолитической анемии могут быть нарушения структурных белков мембран.

Врожденный элиптоцитоз- гетерогенная группа заболеваний проявляющаяся морфологически овальной формой эритроцитов. Причина- отсутствие белка 4.1, которое ведет к нарушению интеграции мембранных белков эритроцитов тем самым к гемолитической анемии.

Нарушения в структуре спектрина вызывает значительные изменения архитектуры цитоскелета эритроцита и приводит к другому врожденному заболеванию - сфероцитозу. Из-за нарушения ассоциации с другими белками скелета мембран эритроцит приобретает шарообразную сферическую форму и поэтому называется сфероцитом. Эритроциты с измененной формой уже на 10 день жизни удаляются фагоцитами селезенки из крови. Хирургическое удалении селезенки при этом заболевании увеличивает продолжительность жизни сфероцитов до 80 дней.

При отклонении значений ниже указанных говорят о гипохромной анемии ( недостаток железа)

При отклонении значений выше указанных говорят о гиперхромной анемии (недостаток В12)

При уменьшении концентрации Hb и числа эритроцитов говорят о нормохромной анемии. У нормального взрослого массой 70 кг и объемом крови в 5 л при условии среднего содержания Hb 160 г/л (16 г% или 9.9.ммоль/л ) общее количество Hb составит 800 г. Ежедневно при этом 6.25 г или около 1% распадается и синтезируется вновь.

Гем – главный регулятор количества АЛК синтазы в клетке.

АЛК-синтаза катализирует первую реакцию на пути образования гема и ее активность обычно самая низкая по сравнению с другими ферментами, участвующими в синтезе гема. Гем - основной регулятор синтеза этого фермента играет роль корепрессора в механизмах регуляции транскрипции гена, кодирующего АЛК –синтазу. Время полураспада этого фермента составляет только1 час. Всякие процессы, которые ведут к усиленному расходованию гема сопровождаются значительным усилением синтеза АЛК синтазы. Это относится в первую очередь к механизмам обезвреживания ксенобиотиков, в которых принимает активное участие цитохром Р450 и повышенное расходование гема в этих процессах вызывает дерепрессию синтеза АЛК-синтазы и усиление образования гема.

Температура, значение pН и парциальное давление co2 влияют на кривые поглощения кислорода

На кривую поглощения кислорода оказывают влияние температура, значение рН, парциальное давление СО2 и другие факторы. Под стандартной кривой понимают кривую, полученную при 37 или соответственно 38 C (в зависимости от соглашения) и PH 7,4:

Сдвиг влево этой кривой означает увеличение сродства к кислороду, т.е. связывание О2 в легких облегчается, отдача O2.- в тканях затрудняется.

Сдвиг вправо означает падение сродства к кислороду, т.е. кислород поглощается в легких с трудом, но хорошо передается тканям.

Среди физиологических условий, непосредственно влияющих на сродство гемоглобина к кислороду, стоят изменения значения pН или же парциального давления СО2 в крови.

Повышение отдачи 02 в кислой и богатой C02 областях ткани, биологически так же рационально как улучшение отдачи 02 при повышенной температуре (например. при работающей мышце). Типичные сдвиги кривых насыщения кислородом человеческой крови могут вызываться также

- вызванными мутациями гена изменениями структуры гемоглобина,

- физиологическими разновидностями гемоглобина (HbF или HbA),

- содержанием гемоглобина и концентрацией катионов в отдельном эритроците,

- нарушением активности ферментов в цитозоле эритроцитов,

- cодержанием в эритроцитах органических фосфорсодержащих соединений, регулирующих сродство гемоглобина к кислороду.

2.3-дифосфоглицерат сдвигает кривую насыщения гемоглобина кислородом вправо

Эритроцит обладает системой механизмов направленных на поддержание обеспечения кислородом тканей при различных неблагоприятных внешних условиях. Так при пребывании на высоте в 4500 м наблюдается выраженное повышение концентрации 2,3- дифосфоглицерата, которое нормализуется через 52 часа после возвращения человека к обычным условиям. Одновременно с повышением 2,3 дифосфоглицерата повышается Р50, что соответствует сдвигу кривой насыщения вправо. Организм реагирует таким же компенсаторным механизмом на изменения количества эритроцитов в циркуляции.

Гипоксия ведет к повышению уровня 2,3 дифосфоглицерата в эритроцитах. Изменение рН в эритроцитах играет ключевую роль в регуляции уровня 2,3-дифосфоглицерата при гипоксии(недостатке кислорода в тканях), алкалозе (повышение рН во внеклеточном пространстве) или ацидозе (падение рН во внеклеточном пространстве).

При гипоксии недостаток кислорода ведет к гипервентиляции с повышенным выделением СО2, что сопровождается повышением значения рН крови и эритроцитов (алкалоз). В эритроцитах алкалоз поддерживается также повышенным связыванием протонов дезоксигемоглобином, количество которого увеличивается при гипоксии

Защелачивание внутри эритроцитов ведет к повышению активности ФФК и усилению образования 1,3-ДФГ, а следовательно, и 2,3-ДФГ .Одновременно, тормозится активность фосфатазы 2,3-ДФГ, что является дополнительным источником повышения его концентрации в эритроцитах. Однако, повышение уровня 2,3-ДФГК ведет к увеличению уровня протонов в эритроцитах и противодействует вызванному гипоксией повышению рН внутри эритроцитов и изменениям, связанным с повышением рН, что составляет основу принципа обратной связи, согласно которому 2,3-ДФГ регулирует свой уровень в эритроцитах

Эритроциты постоянно разрушаются, заменяясь новыми. Суточный распад- 20 мл Э, т.е. 0.85% всей массы Э. Каждый час у взрослого образуется 6×10⁹ степени кр .кр клеток. Период жизни Э 110-120 дней. У 80 дневного Э концентрация МетHb в 4-5 раз больше, чем у зрелого. Изменение структуры мембраны меняет форму и приводит к гемолизу.

Распад Э начинается в периферической крови и заканчивается в клетках РЭС, где образуется непрямой Билирубин. Клетками РЭС и кровью билирубин переносится к печени. Билирубин представляет собой неполярное, нерастворимое в воде соединение. Оно связывается с альбумином и не проходит через почечный барьер. Под действием микросомальной гем-оксигеназы происходит окисление гема.

Гем +О2 ---àбиливердин + СО2 + Fe ++

Коферментом микросомальной гем- оксигеназы является NADF*H. Микросомальная гем- оксигеназа имеет смешанную функцию. Для нее необходимы- О2, NADF*H и цитохром С-редуктаза.

Гем +О2 ---àбиливердин + СО2 + Fe ++

Гем переходит в вердоглобин далее в биливердин и билирубин.

Образующиеся катионы Fe ++ захватывается трансферрином и направляется в депо, или в костный мозг, на биосинтез Hb или других гем содержащих протеидов.

Глобин подвергается гидролизу на аминокислоты и также используется при других биосинтезах.

Образующийся при распаде гемоглобина билирубин поступает в кровь и связывается альбуминами плазмы - это непрямой билирубином. В отличие от прямого билирубина, непрямой не даёт цветную реакцию с диазореактивом Эрлиха пока белки плазмы крови не осаждены спиртом. Непрямой билирубин называется также свободным, поскольку его связь с альбуминами плазмы не химическая (не ковалентная), а абсорбционная.

Клетками РЭС и кровью билирубин переносится к печени. Билирубин переносится в соотношении --1моль А на 2 моля Б.На клеточных мембранах печени, Билирубин частично освобождается от Альбумина и переносится в гепатоциты. Билирубин это неполярное, нерастворимое в воде соединение. Связанное с А , оно не проходит через почечный барьер. Под действием микросомальной гем-оксигеназы происходит окисление гема.

Б поступает в кишечник через желчные протоки и под действием кишечных бактерий и анаэробных дегидрогеназ- восстанавливается в уробилиноген и стеркобилиноген -основные пигменты мочи и кала.

Попадая в печень, билирубин ковалентно связывается с 2 молекулами УДФ -глюкуроновой кислоты, образуя диглюкуронид билирубина, который называется связанным билирубином. Связанный билирубин называется также прямым, поскольку он легко даёт цветную реакцию с диазореактивом Эрлиха.

Прямой и небольшая часть непрямого билирубина вместе с желчью поступают в тонкий кишечник, где от прямого билирубина отщепляется УДФ-глюкуроновая кислота – при этом образуется мезобилирубин. Последний в конечных отделах тонкого кишечника под воздействием микроорганизмов восстанавливается в уробилиноген, часть которого всасывается по мезонтериальным сосудам и поступает в печень (истинный уробилин), где разрушается до пиррольных соединений.

Т.о. в клетках РЭС в частности в печени происходит распад :

Эритроцит-Hb--> МетHbà биливердин+ 2Н+--> билирубин+6Н+—> уробилиноГЕН-- 2Н+--à уробилин, и появляется в моче, даже при незначительном содержании в плазме. Непрямой Б - неконъюгированный в воде нерастворим.

С желчью в кишечник попадает часть непрямого и прямой Б, где от прямого отщепляется глюкуроновая кислота и он восстанавливается в уробилиноген:–билирубин+ 6Н+---àуробилиноГЕН

Часть уробилиногена 75-80% переходит в стеркобилиногенен--- àстеркобилин.

20-25% уробилиногена всасывается в обл. тонкой кишки и через vena porta в печени окисляются до ди и три пирролов, которые опять направляются на биосинтез Hb. Другая часть всасывается в нижних отделах тонкого кишечника в систему нижней полой вены, через геммороидальные вены в большой круг кровобращения - выводится с мочой . В моче обнаруживаются следы стеркобилиногена.

Экспериментально доказано, что организм образует на 10-15% больше Б и соответственно Уробилина, чем ожидается при расщеплении Hb. Это связано с окислением гем- оксигеназой - каталазы, цитохромов, и Миоглобина мышц. Клиренс Hb меньше почечного порога, поэтому в процессе эволюции выработался механизм, сберегающий Fe++ и белок в организме. В плазме крови во фракции альфа 2- глобинов, есть гаптоглобины. Они образуют комплексы -МетHb- гаптоглобин. Поэтому легкие молекулы Hb утяжеляются , и не проходят почечный порог.

Определение содержания желчных пигментов в крови и моче играет решающую роль в дифференциальной диагностике различного вида желтух.

Неконьюгированный, непрямой Б –липофилен. Он имеет сродство к мембранам, легко растворяется в подкожной клетчатке, нервной ткани. При увеличении концентрации выше 25 мкмоль( норма 4-21мкмоль/л) оказывает токсическое действие. Блокирует О/Ф.При гепатитах способность гепатоцитов разрушать уробилин до ди и три пирроллов- снижается.

Т.о. в клетках РЭС в частности в печени происходит распад :

Эритроцит- Hb-> МетHb-биливердин+ 2Н++-à билирубин+6Н—>уробилиноГЕН--+2Н+-----à уробилин.

В печени Б конъюгируется с сахарами с помощью фермента UDF-глюкуронилтрансферазы, образуя связанный билирубин. Последний является нетоксичным и определяется в крови как прямой билирубин-глюкуронид. Его молекула очень объемна и не может проходить через мембраны клеток печени. Часть Б соединяется с ФАФС:

Б+ ФАФС + Н2SO4 + глюкоза--à-коньюгат. Это водорастворимый коньюгат он направляется в желчные протоки- печень-с желчью в кишечник, где происходит его распад.

Этот конъюгат легко диссоциирует, он быстро фильтруются в почках, и появляется в моче, даже при незначительном содержании в плазме. Непрямой Б – неконъюгирован, и в воде нерастворим.

С желчью в кишечник попадает часть непрямого и прямой Б, где от прямого отщепляется глюкуроновая кислота и он восстанавливается в уробилиноген:–билирубин+ 6Н---àуробилиноГЕН

Печеночная желтуха связана с патологическими состояниями, при которых нарушаются:

1. Все три стадии обезвреживания св.Б- элиминация из крови, коньюгирование и выведение. Это характерно для воспалительных процессов в печени, для токсических поражений, циррозов. В крови возрастает уровень св. Б. В повышенном количестве появляется связанный Б.

2. Конъюгирование Б в связи с врожденным дефектом УДФ-глюкуронилтрансферазы.

3. Элиминация и транспорт Б гепатоцитом.

4.Выведение конъюгированного Б гепатоцитом

Надпеченочная желтуха

Связана с ускоренным высвобождением гемоглобина из Э., ведущим к избыточному образованию св. Б. Количество св.Б превышает функциональные возможности печени, наблюдается гипербилирубинемия.

При механической желтухе возникает препятствие на пути оттока желчи. При этом св. Б не изменен, а связанный Б резко повышен.

Лейкоциты