1. Антибіотики

Вплив антибактерійних препаратів на імунну систему може бути супресивним, нейтральним чи стимулювальним, що визначається дозою медикаменту. Антимікробний засіб не повинен пригнічувати роботу імунних механізмів, а в ідеалі – стимулювати її. На сьогодні існує мало препаратів з подвійним ефектом – протимікробним та імуностимулювальним. Одним з представників таких медикаментів є цефодизим – цефалоспорин третього покоління. Він активно зв’язується з нейтрофілами, активуючи їх, посилює проліферацію лімфоцитів, стимулює синтез антитіл. Механізм цих ефектів пов’язують із стимуляцією активності ферментів, які беруть участь у синтезі ДНК.

Імуномодулювальна дія антибактерійних засобів можлива завдяки  модифікації ними структури і факторів вірулентності мікроорганізмів. Антибіотики, які пригнічують синтез клітинної стінки бактерій (β-лактами, глікопептиди), значно знижують стійкість клітин до дії бактерицидних факторів лейкоцитів і макрофагів. Медикаменти, які пригнічують синтез білків (макроліди, аміноглікозиди, цикліни, лінкозаміни), зумовлюють зміни клітинної мембрани мікроорганізмів, які посилюють фагоцитоз. Це пов’язано із зменшенням експресії білків з антифагоцитарними властивостями на поверхні бактерійних клітин. Антибіотики, які порушують молекулярну організацію і функцію цитоплазматичних мембран (поліміксини), посилюють чутливість мікроорганізмів до дії імунологічних бактерицидних факторів.

Бета-лактамні антибіотики впливають на хемотаксис, адгезію, фагоцитоз і внутрішньоклітинний кілінг мікробів. Під впливом антибіотиків цієї групи знижується стійкість стінок бактерійних клітин до впливу лізоциму, комплементу, катіонних білків та інших бактерицидних факторів. Більшість β-лактамів посилюють фагоцитоз і кілінг багатьох видів мікроорганізмів. Виняток становлять переважно пеніциліни пролонгованої дії (біциліни, екстенциліни), які найчастіше проявляють імуносупресивний ефект. Не виключено, що саме ця особливість їх впливу використовується при профілактиці ревматизму. Цефалоспорини, у меншій мірі впливаючи на фагоцитоз і антитілоутворення, проявляють протизапальний ефект. Вони пригнічують утворення лейкотрієнів гранулоцитами і секрецію прозапальних цитокінів лімфоцитами.

Макроліди і азаліди відзначаються високим ступенем проникнення в клітини організму, в тому числі – у нейтрофіли (їх внутрішньоклітинна концентрація у десятки разів перевищує позаклітинну). Ці антибіотики, накопичуючись в нейтрофілах, транспортуються в інфекційне вогнище, де під впливом медіаторів запалення та інших факторів відбувається їх вихід з клітин і створюється підвищена концентрація у запальному вогнищі. Фібробласти також активно накопичують азаліди і повільно виділяють їх у позаклітинний простір. При цьому фібробласти можуть контактувати з нейтрофілами, «заправляючи» антибіотиком спрямовані у вогнище запалення нейтрофіли. Такі особливості фармакодинаміки забезпечують тривалу антибактерійну післядію засобів цих груп навіть після їх відміни. Лінкозиди (лінкозаміни) посилюють хемотаксис і фагоцитоз бактерій, стимулюючи виділення хемотаксичних факторів самими збудниками інфекційного процесу.

Аміноглікозиди знижують хемотаксис гранулоцитів, але одночасно знижують стійкість бактерійної стінки до дії бактерицидних факторів. Терапевтична концентрація всередині клітини створюється лише через кілька діб після початку лікування аміноглікозидами. Фторхінолони значно сприяють утворенню Т-хелперами ІЛ-2 за рахунок пригнічення активності РНК-ази, яка зумовлює деградацію інформаційної РНК, необхідної для синтезу ІЛ-2. Меншою мірою стимулюють утворення ІЛ-1, фагоцитоз, внутрішньоклітинний кілінг мікроорганізмів, синтез IgM та IgG. Якщо фторхінолонам властива виражена імуностимулювальна дія, то рифаміцини (ансамакроліди) і тетрацикліни (цикліни) діють імуносупресивно.

Одним з перспективних методів зменшення токсичності та імуносупресивного впливу антибіотиків є сорбція (іммобілізація) антибіотика на поверхні еритроцитів in vitro, з наступною їх реінфузією.

2. Сульфаніламіди

Більшість сульфаніламідів мають виражений імуносупресивний вплив. Варто згадати, що популярний у лікарській практиці комбінований сульфаніламідний засіб – бісептол (еусаприм, котрим, котримоксазол) початково розроблявся як цитостатик. І лише після виявлення у нього потужного протибактерійного ефекту бісептол почали використовувати як засіб етіотропного впливу.

Проте тільки два сульфаніламіди знайшли широке застосування у медичній практиці як імунодепресанти – сусульфасалазин і салазопіридазин (див. вище).

 

3. Пробіотики (еубіотики)

На сьогодні в клініці застосовуються десятки препаратів, які містять живі мікроорганізми. Більшість з них виготовляють на основі культур лакто- і біфідумбактерій, дещо рідше – бактерій роду E. coli i Bacillus subtilis.

Серед пробіотиків розрізняють:

-         монокомпонентні (біфідум-, лакто- і колібактерин, бактисубтил тощо);

-         полікомпонентні (біфіформ, лінекс, аципол, ацилакт, біфілонг, біоспорин тощо);

-         комбіновані (біфіліз – з лізоцимом, біфідумбактерин форте – з активованим вугіллям, біфідок – з комплексом органічних кислот).

Найпоширенішими в Україні пробіотиками є біфіформ, лінекс, біфідум- і лактобактерин, біфікол. Значно рідше застосовуються комбіновані форми пробіотиків – Carbolevure (вуглецевий сорбент з пробіотиком для лікування кишкових інфекцій), Trophigil (вагінальні капсули, які містять прогестерон, естрогени і пробіотик для лікування запальних гінекологічних процесів, післяопераційних ускладнень).

Вплив пробіотиків на імунну систему, загалом, набагато сприятливіший, ніж антибіотиків і сульфаніламідів. Один з найважливіших ефектів подібний до впливу імуностимуляторів бактерійного походження (див. вище).

Пробіотики діють як за рахунок безпосередньої конкуренції з патогенною флорою, так і завдяки синтезу нормальною флорою біологічно активних речовин. Ці фактори мають як прямий вплив на патогенні мікроорганізми, так і опосередкований через імунологічні механізми і системи неспецифічної резистентності.

Бактерійні клітини пробіотика можна розглядати як біокаталізатори багатьох життєво важливих процесів у шлунково-кишковому тракті, що продукують ферменти, амінокислоти, речовини з антибактерійною дією та інші біологічно активні субстрати. Всі ці речовини доповнюють лікувальну дію пробіотика і опосередковано впливають на імунну систему.

Біопрепарати (пробіотики),

створені з бактерій роду Bacillus 

При цьому не варто виділяти якийсь із цих факторів як основний, оскільки при різних захворюваннях домінують різні механізми лікувального впливу. Як правило, у процесі беруть участь одночасно декілька факторів. 

У майбутньому бактерійні препарати, очевидно, значно потіснять антибіотики – особливо після удосконалення синтезу пробіотиків на основі мікроорганізмів з наперед заданими властивостями. За допомогою методів генної інженерії в Інституті мікробіології та вірусології НАН України розроблено перший такий пробіотик – субалін. Поряд з високою антибактерійною активністю, цей засіб має противірусні властивості.

На сьогодні пробіотики можна вважати одним з найбільш безпечних і природних методів регуляторного впливу на роботу імунної системи.

Очевидно, на сьогодні існує три основні напрямки щодо розробки нових імунотропних речовин:

·        застосування засобів системної ензимнотерапії, пробіотиків, мікроелементних та інших харчових добавок. Це група засобів, які можна призначати без поглибленого імунологічного обстеження, на першому етапі імунотерапії;

·        вивчення імунотропних властивостей у засобів, які традиційно застосовувалися з іншою метою. Вибираючи базову терапію захворювання, призначати засоби, які мають оптимальний вплив на імунну систему даного пацієнта;

·        синтез нових препаратів, які або дублюють вплив природних медіаторів імунної системи або регулюють їх активність. Їх призначення можливе тільки після детального вивчення імунного статусу пацієнта.

Особливості імунотропного впливу

деяких традиційних медикаментозних засобів

Імуностимулювальний	Імунодепресивний
Антибіотики: Еритроміцин, кларитроміцин, рокситроміцин, амфотерицин В, леворин, фторхінолони	Антибіотики: аміноглікозиди, цикліни, амфеніколи, у великих дозах – пеніциліни, протипухлинні антибіотики
Еубіотики (пробіотики): лакто-, колі-, біфідумбактерин	Сульфаніламіди (бісептол, сульфален, сульфазалазин)
Нітрофурани: фуразолідон, ніфуроксазид, фурадантин	Нітрофурани: фурацилін, фурагін
Антисептики: хлорофіліпт, лізоцим, хлоргексидин	Антисептики: йодвмісні сполуки
Психотропні засоби: ноотропи, психостимулятори	Психотропні засоби: транквілізатори, нейролептики
Стимулятори метаболізму: оротат калію, рибоксин	Інгібітори метаболізму: Антиметаболіти, цитостатики, алкілюючі засоби
Гормони: соматропний, тиреотропний, паратгормон, інсулін, фолітропін, пролактин	Гормони: глюкокортикоїди, естрогени, мінералокортикоїди
Плазмозаміщуючі розчини при наявності інтоксикації та при обмеженому їх застосуванні	Плазмозаміщуючі розчини при їх тривалому використанні (особливо низькомолекулярні декстрани)
Протизапальні засоби у середньотерапевтичних дозах	Протизапальні засоби у високих дозах
β-адреноміметики	α- і β-адреноблокатори
Холіноблокатори	М-холіноміметики
Антиагреганти (курантил, тиклід)	Гепарин та фракціоновані гепарини
Дибазол	Антагоністи кальцію
Ферментативні засоби	Інгібітори протеолізу
Вітаміни С, Е	Вітамін А
Гепатопротектори	Інгібітори фосфодіестераз: теофілін, еуфілін

 

ВПЛИВ МЕДИКАМЕНТІВ НА ПОКАЗНИКИ ЛЕЙКОГРАМИ

Показник	Зміна параметра	Препарати
Лейкоцити	Зниження	Азатіоприн, апресин, амідопірин, аміназин, амітриптілін, барбітурати, бісептол, бутамід, вінкристин, галоперидол, дихлотіазид, діакарб, ізоніазид, індометацин, левоміцетин, лінкоміцин, меркаптопурин, метронідазол, новокаїнамід, оксацилін, ПАСК, рифампіцин, стрептоміцин, тетрацикліни, фенацетин, фторафур, хінідин, хінін, хіноцид, цефалоспорини, циклофосфан
	Підвищення	Ампіцилін, алопуринол, адреналін, атропін, кортикотропін
Лімфоцити	Зниження	Дифенін, кортикостероїди, кортикотропін
	Підвищення	Леводопа, наркотичні засоби, ПАСК
Нейтрофіли	Зниження	Азатіоприн, аміназин амітриптілін, бісептол, дихлотіазид, ізоніазид, індометацин, левоміцетин, метотрексат, метронідазол, новокаїнамід, рифампіцин, хлорбутин, цефалоспорини, циклофосфан
	Підвищення	Гідрокортизон
Гранулоцити	Зниження	Азалептин, амідопірин, антуран, бісептол, бутадіон, галоперидол, гентаміцин, ізоніазид, ібупрофен, карбутамід, новокаїнамід
	Підвищення	Гідрокортизон
Еозинофіли	Зниження	Адреналін, індометацин, аспірин, нікотинамід, нікотинова кислота, кортикостероїди
	Підвищення	Ампіцилін, дифенін, ізоніазид, карбеніцилін, левоміцетин, макроліди, метилдопа, ністатин, новокаїнамід, олеандоміцин, препарати наперстянки, рифампіцин, стрептоміцин, тетрациклін, сульфаніламіди, фенотіазини, цефалоспорини