4. Клітинні нагромадження, їх механізми

Однією з маніфестацій порушеного клітинного метаболізму (генетично зумовленого чи набутого) є внутрішньоклітинне нагромадження різних речовин:

• нормальних складових клітини – вода, білки, жири, вуглеводи

• незвичайні для клітини речовини, як екзогенного (мінерали, інфекційні агенти), так і ендогенного походження (продукти порушеного обміну)

• пігменти ендо- і екзогенного походження.

Ці речовини можуть накопичуватися тимчасово або перманентно (постійно), бути для клітини як нешкідливими, так і токсичними.

Речовини накопичуються у ядрі або у цитоплазмі (у фаголізосомі).

Головною умовою акумуляції речовини у клітині є перевищення рівня синтезу над рівнем метаболізму. Існують наступні варіанти механізмів акумуляції речовин:

• Звичайний або надмірний синтез ендогенної речовини поєднаний з неадекватно низьким рівнем метаболізму, що недозволяє повністю усунути надлишок речовини з клітини. Наприклад, реабсорбція білкових крапель епітелієм ниркових канальців з первинної сечі внаслідок посиленої фільтрації білка у ниркових клубочках (протеїнурія при нефротичному синдромі).

• Рівень синтезу ендогенної речовини перевищує рівень метаболізму внаслідок генетичного або набутого дефекту метаболізму, пакування, транспорту чи виділення цієї речовини. Наприклад, накопичення білків чи вуглеводів у лізосомах клітини внаслідок генетичного дефекту ферментів, що їх метаболізують (хвороби накопичення, тезаурісмози).

• Накопичення аномальної екзогенної речовини внаслідок відсутності ферментів для її деградації або подальшого транспорту. Наприклад, накопичення вугільного пилу в макрофагах альвеол, або фарби, що використовується при татуюванні, у макрофагах шкіри внаслідок неможливості метаболізму.

У будь-якому випадку, при постійному нагромадженні речовини, клітина перевантажується нею, що може викликати її пошкодження і смерть.

5. Нагромадження білків

Білки, зазвичай, накопичуються у цитоплазмі клітин у вигляді круглих еозинофільних крапель чи агрегатів. При електронно-мікроскопічному дослідженні вони являють собою кристалічні, фібрилярні чи аморфні маси. Прикладами є:

• Гіаліновоподібні нагромадження білка у цитоплазмі епітелію звивистих канальців нирок при нефротичному синдромі. Білкові агрегати зливаються з лізосомами, утворюючи фаголізосоми, які мають вигляд рожевих інтрацитоплазматичних включень.

• Тільця Русселя є наслідком надмірного синтезу звичайних секреторних білків, як у випадку посиленого синтезу імуноглобулінів плазматичними клітинами. Цистерни ЕР виражено дилятовані, мають вигляд рожевих інтрацитоплазматичних включень, що називаються тільця Русселя.

• Нагромадження білків, що утворюються при порушенні процесів фолдінгу.

Фолдінг білків. Поліпептидний ланцюг, що синтизується у рибосомах, пізніше підлягає просторовому укладанню, утворює вторинну, третинну і четвертинну будову білкових молекулії - α- або β- конфігурацій. Цей процес назвиається фолдінг. Він лежить в основі майбутніх функцій, що будуть виконувати білки та їх транспорт у клітинні органели. В процесі фолдінгу утворюються проміжні, частково складені, білкові продукти, що можуть нагромаджуватися у клітині. За нормальних умов ці проміжні продукти стабілізуються численими молекулами, так званими шаперонами, які безпосередньо реагують з білками. Шаперони допомагають безпосередньо процесу фолдінгу і транспорту білка у ЕР та апарат Гольджі. Одні шаперони є нормальними конституціональними компонентами клітини, тоді як інші шаперони утворюються під впливом стресу. До них належать протеїни теплового стресу і, так звані, „рятівники” – шок-стрес протеїни. Якщо процес фолдінгу неуспішний, шаперони полегшують деградацію пошкодженого білка.

Є кілька механізмів, при яких дефект фолдінгу білків викликає внутрішньоклітинне нагромадження і веде до захворювання.

• Дефектний інтрацелюлярний транспорт і секреція критичних білків.

  • При дефіциті α₁-антитрипсину, мутація білка значно утруднює фолдінг, що призводить до агрегації частково складених білкових продуктів, які накопичуються у ЕР гепатоцитів. Результатом є дефіцит ферменту α₁-антитрипсину і розвиток емфіземи легень.

  • При кістозному фіброзі мутація сповільнює дисоціацію шаперона і білка хлоридних каналів, внаслідок чого порушується фолдінг і білок втрачає свою функцію.

  • При сімейній гіперхолестеринемії, мутація рецепторів ліпопротеїдів низької щільності заважає фолдінгу рецепторних білків.

• Агрегація аномальних білків. Нескладені та неправильно складені білки акумулюються у ЕР. Агрегація аномально складених білків, викликана генетичними мутаціями, віком (старінням) або невідомими зовнішніми факторами сьогодні розглядаються як ознаки числених нейродегенеративних захворювань, таких як хвороби Альцгеймера, Гантінгтона і Паркінсона, можливо, цукрового діабету ІІ типу. Відсутність глюкози і кисню, а також тепловий стрес, ведуть до порушення процесу фолдінгу, що кінцево зумовлює пошкодження клітини і її смерть. Аномальні або неправильно складені білки можуть відкладатися у тканинах (інтра-, екстрацелюлярно або змішано), порушуючи їх функцію. Прикладом є певні форми амілоїдозу.