12.Механизмы лежащие в основе антогонизма и синергизма ксенобиотиков.

При развитии биологической реакции под действием двух или нескольких различных ксенобиотиков воз­можно три ситуации: аддитивность, синергизм и антагонизм.

Аддитивность - отсутствие влияния одного ксенобиотика на ха­рактер действия другого, т. е. биологическая реакция является суммой эффектов, вызываемых каждым веществом.

Синергизм - усиление биологического ответа при совместном дей­ствии ксенобиотиков по сравнению с эффектами, вызываемыми каж­дым веществом в отдельности. . В медицине синергизм – содействие, совместное действие лекарств в одном направлении. При этом стремятся получить лучший эффект от комбинации препаратов, чем от каждого в отдельности. пример синергизма — использование в комбинации аминазина и какого-либо барбитурата. Каждое лекарственное вещество действует на различные отде­лы головного мозга, в связи с чем общий эффект оказывается более глубоким

Антагонизм — наоборот, ослабление или подавление биологическо­го эффекта при совместном действии по сравнению с влиянием от­дельных агентов.

Антагонизм: По месту воздействия на цепь событий, начинающихся с примене­ния агониста и заканчивающихся наблюдаемым биологическим эф­фектом, антагонисты могут быть разделены на несколько классов.

Химический антагонизм, проявляется при взаимодействии антагониста с агонистом, приводящим к инактивации последнего. с образования неактивного комплекса Е: .

Реакция нейтрализации антагониста может оказаться необратимой (например, используемые препараты содержат ферменты, осуществ­ляющие деградацию агониста).

Конкурентный антагонизм обычно в тех случаях, ко­гда антагонист взаимодействует с теми же сайтами, что и агонист, но антагонист не вызывает биологической реакции.

Важным частным случаем взаимодействия двух лигандов с одним типом рецепторов являются конкурентные отношения между частич­ным и полным агонистами.

Частичный агонист про­являет во взаимодействии с полным агонистом конкурентный дуа­лизм: усиливает влияние низких концентраций полного агониста, а высоких — ослабляет.

Частичные агонисты могут взаимодействовать с различными константами равновесия К_А и К_А* как с одной, так и с другой формой рецептора, стабилизируя то состояние, которое было у рецептора в момент образования комплек­са.

Неконкурентный антагонизм Взаи­модействие неконкурентного антагониста с собственными рецептора­ми не приводит к независимому биологическому эффекту, а снижает эффект при образовании комплекса агонист-рецептор. Обычно рас­сматривают неконкурентный антагонизм, уменьшающий стимул, вы­званный образованием агонист-рецепторных комплексов, или сни­жающий способность эффекторной системы реагировать на данный стимул. Антагонизм, приводящий к уменьшению внутренней активно­сти агониста или обобщенно к изменению форм зависимости p(Z), называют метакоидным. Метаффиноидный антогонизм при котором занятие антагонистом неконкурентного центра вызывает некоторые изменения рецеп­тора агониста, приводящие к снижению его сродства к агонисту..

Функциональный и физический антагонизмы. Функциональный ан­тагонизм характеризуется взаимодействием двух агентов (агонист и ан­тагонист) с независимыми рецепторными системами, причем вызывает­ся противоположное влияние в одной и той же эффекторной системе.

Физический антагонизм, который вызывается противоположным физиологиче­ским действием эффекторов, активирующих полностью независимые рецептор-эффекторные системы.

Между физическим и функциональным антагонизмами не сущест­вует принципиальных различий. Условное разграничение функцио­нального и физического антагонизмов может основываться на измене­нии знака наблюдаемого эффекта с увеличением концентрации агони­ста.

Бесконкурентный антагонизм предполагает инактивацию ком­плекса агонист-рецептор лигандом, не способным образовывать ком­плекс с рецептором, не занятым агонистом. Бесконкурентный антаго­низм, таким образом, предполагает наличие двух процессов:

Бесконкурентный антагонист в равной мере снижает количество рецепторов, способных образовывать эффективный комплекс с агони­стом и снижает константу диссоциации этого ком­плекса (т. е. увеличивает сродство агониста к рецепторам).

Взаимодействие бесконкурентного антагониста с агонист-рецепторным комплексом представляется возможным лишь в том слу­чае, когда агонист и антагонист обладают сродством к различным функциональным группам рецептора.

Смешанный антагонизм представляет собой более общую схему взаимодействия агониста А и антагониста В с рецепторами, допус­кающую комплексообразование рецепторов с обоими лигандами, а также образование тройного комплекса: