Глава 8 Раковые стволовые клетки

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Р аковые стволовые клетки это клетка в опухолевом росте с инициирующим потенциалом.

 По сравнению с нормальными стволовыми клетками , стволовые клетки рака , как полагают , не имеют контроля над количеством клеток . Раковые стволовые клетки образуют очень маленькую часть в целом росте опухоли , и они , как говорят, отвечают за рост опухолевых клеток . Было известно, что для того, чтобы вызвать опухоль в живой модели , сотни тысяч раковых клеток должны быть введены . Это было объяснено, тем что из-за ограничений в анализе для поддержки роста опухоли , или из-за дефицита образования опухоли. С недавней концепции стволовых клеток рака , это может быть объяснено ,тем что более высокие количества раковых клеток необходимы, чтобы максимизировать вероятность инъекционных раковых стволовых клеток в живой модели. В настоящее время уменьшение в размере опухоли рассматривается как ответ на лечение. Тем не менее, опухоль часто уменьшается в ответ на повторное лечение. Это может быть объяснено тем, что лечение не может быть направлено только на раковые клетки .(рис. 8.1 до 8,7 ) .

О

Основной проблемой является идентификация типа клеток поддерживающая новообразования . Существует доказательство того, что большинство из раков являются клонами и что раковые клетки представляют собой потомство одной клетки , однако, не ясно, какие клетки обладают опухолевой инициирующей клетки функцией (ТИЦ ) ( раковые стволовые клетки ) и , как распознать их . Хотя идея раковых стволовых клеток считается новой концепции в области науки , считалось почти 35 лет назад в 1971 году , когда они назывались лейкозными стволовыми клетками. Небольшая часть раковых клеток обнаруженных при лейкемии и множественной миеломы были названы лейкозными стволовыми клетками. ( LSCS ).

Было предложено два варианта:

1. Либо все клетки лейкемии был низкую вероятность распространения и поэтому все клетки лейкемии ведут себя как LSC или только небольшое подмножество был клоногенный .

2. Позже теория была подтверждена Дика и коллег , которые смогли отделить LSC как CD34 + CD38 - из образцов пациентов. Несмотря на их малочисленность (0,2%) , они были единственными клетки, которые способны передавать острый миелоидный лейкоз у пациентов с NOD - SCID ( без ожирения, диабета и тяжелого иммунодефицита ) мышам .

В последнее время стволовые раковые клетки были также обнаружены в твердых опухолях , таких как рак молочной железы и опухоли головного мозга . Стволовые раковые клетки как было показано, обладают не только способностью к самообновлению , но также давать широкий спектр потомства , как нормальные стволовые клетки . В опухолях головного мозга , в том числе медуллобластомах и глиомах, множество клеток, называемых нейросферы , как было показано, имеют возможности к самообновлению . В процессе дифференцировки эти нейросферы дали начало нейронам глии пропорционально количеству в опухоли ( рис. 8.8 и 8.9) .

П УТЬ РАКОВОЙ СТВОЛОВОЙ КЛЕТКИ

Н ормальные стволовые клетки могут быть преобразованы в раковые стволовые клетки через нарушение путей регуляции, контролирующих пролиферацию и дифференциацию этих клеток. Ученые, работающие над раковыми стволовыми клетками, надеются разработать лекарства, направленные на эти клеточные механизмы. Первые результаты в этой области были сделаны с использованием гемопоэтических клеток и их трансформированных аналогов при лечении лейкемии – болезни, в возникновении которой установлена роль стволовых клеток. Однако, эти пути, по видимому, разделены стволовыми клетками всех органов.(Рис. 8.15 и 8.16)

• Б елки группы поликомб с транскрипционным репрессором Bmi-1, активирующиеся в лимфоме, были обнаружены в качестве общего онкогена, и позже было показано их участие в регуляции HSC(гемопоэтических стволовых клеток). Роль Bmi-1 так же была показана на нервных стволовых клетках. Как представляется, этот путь активен в стволовых клетках детских опухолей мозга.

• Ниша(Notch): Теория ниши стволовой клетки была известна биологам в течение многих десятилетий. Роль ниши в контроле пролиферации стволовой клетки теперь продемонстрирована для нескольких типов клеток: кроветворных, нервных, и клеток молочных желез. Компоненты ниши были предложены в качестве онкогенов при раке молочных желез и других опухолях.

• Сигнальные пути Sound Hedgehog и Wnt: Эти пути развития имеют такое же значение, как и регуляторы стволовой клетки. Оба сигнальных пути Sound Hedgehog(SHH) и Wnt обычно гиперактивируются при опухолях, и необходимы для поддержания роста опухоли. Транскрипционные факторы Gli, которые отрегулированы SHH, берут свое название от глиом, там они обычно выражаются в высоких уровнях. Между этими двумя путями существует степень перекрестной связи, и их активация обычно идет «рука об руку». Это тенденция, а не правило. Например, в передаче сигналов Sound Hedgehog при раке толстой кишки, кажется, противодействует Wnt.

ЗНАЧЕНИЕ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РАКА

В настоящее время лечение рака направлено на быструю пролиферацию опухолевых клеток и их способность метастазировать, и, следовательно, большинство методов лечения оказывает действие на быстро делящиеся клетки и молекулярные мишени, представляющие преобладающую часть опухолей. Это объясняет провал лечения для уничтожения рака или рецидив рака. Хотя современное лечение может сократить размер опухоли, эти эффекты переходящие, и обычно не улучшают результаты выживания пациента. Для опухолей, в которых стволовые клетки рака играют главную роль, существуют следующие возможности:

• Во-первых, мутация нормальных стволовых клеток или клеток - предшественников в стволовые клетки рака может привести к развитию первичной опухоли.

• Во-вторых, во время химиотерапии большинство основных опухолевых клеток может быть разрушено, но если стволовые клетки рака не уничтожены, они становятся невосприимчивыми и могут привести к рецидиву опухоли.

• В-третьих, стволовые клетки рака могут эмигрировать к периферическим местам из первичной опухоли, и эти места становятся конечной целью метастазов.

Теоретически, идентификация стволовых раковых клеток может позволить развить новые методы лечения, которые нацелены на раковые стволовые клетки, а не на быстро делящиеся клетки в раке. Это может вылечить рак, поскольку оставшиеся клетки ограничены в пролиферативной способности.

Если цитостатики сэкономят TICs (распознающие опухоль клетки), то болезнь, скорее всего, вновь рецидивирует. TICs, как было показано, имеют разную чувствительность к различным химиотерапевтическим агентам, так TICs при лейкемии менее чувствительны к даунорубицину и цитарабину. Хотя, идея методов лечения, сосредоточенных на стволовых раковых клетках, выглядит захватывающей - достижение этой цели может оказаться не легким. (Табл. 8.1)

Раковые стволовые клетки являются относительно спокойными по сравнению с другими раковыми клетками, и, как представляется, не имеют сигналов активации пролиферации, таких как тирозинкиназа. Это свойство делает стволовые раковые клетки стойкими к действию лекарств от рака, которые традиционно предназначаются для быстро делящихся клеток. Кроме того, ген-супрессор опухоли PTEN, белки группы поликомб с транскрипционным репрессором Bmi-1и сигнальные пути трансдукции, такие как: Sound Hedgehog(SHH), ниша(Notch) и Wnt, которые имеют решающее значение для нормального регулирования стволовой клетки, в процессе канцерогенеза подвергаются разрегулированию. Эти разрегулированные сигнальные пути и экспрессии гена могут оказать влияние на результат в лечении рака. Одним из целевых подходов к раковым стволовым клеткам может быть идентификация маркеров, которые являются специфическими для раковых стволовых клеток по сравнению с нормальными стволовыми клетками. Например кроветворные стволовые клетки экспрессируют Thy-1 и percent-kit, тогда, как лейкемические стволовые клетки экспрессируют ИЛ-3 рецептор ɑ-цепи.

Хотя происхождение стволовых раковых клеток пока до конца не определено, концепция стволовых клеток рака может открыть новые способы лечения и возможности излечения от рака. Тем не менее, необходимы дальнейшие исследования для того, чтобы научится определять и отделать раковые стволовые клетки в различных опухолях от нормальных стволовых клеток и других раковых клеток. (Рис. 8.18). Так же требуется дальнейшая работа над тем, чтобы отдифференцировать гены и сигнальные пути в процессе канцерогенеза от стволовых раковых клеток для развития новых методов лечения с возможной целью устранения болезни и предотвращения ее рецидивов.

Табл. 8.1. Поверхностные маркеры рака с типами рака
Тип рака	Поверхностные клеточные маркеры									Ссылка
	СD133	CD44	CD24	CD34	CD38	CD117	Nanog	Oct-3/4	Общий % опухолей
Опухоль мозга	+								0,3-25,1	Singh и др., 2003
Рак простаты	+									Lang и др., 2008
Рак толстого кишечника	+								0,002	O`Brine и др., 2007
Рак легких	+								2-30	Eramo и др., 2007
Карцинома печени	+									Suetsugu и др., 2006
Рак молочной железы		+	-							Al-Hajj и др., 2002
Рак яичников		+				+	+	+	0,20	Zhang и др., 2008
Рак поджелудочной железы		+	+						0,2-0,8	Li и др., 2007
Чешуйчато-клеточная карцинома		+							<10	Prince и др., 2006
Клеточная карцинома
Острая миелоидная лейкемия				+	-					Bonnet, Dick,1997