4. Номенклатура генов, кодирующих

α-субъединицы Kv

Примечание: Subfamily – подсемейство; Proteine – белок; Gene – ген; Locus – локус; Human – человек; Mouse – мышь; Cardiac Current – ток в кардиомиоците.

Экспрессия одной из α-субъединиц Kv 1- 4 влияние на временные свойства канала и чувствительность к изменению мембранного потенциала, в то время как экспрессия Kv 5- 9 не имеет значение для электрических свойств этих каналов («молчащие» субъединицы). Совместная экспрессия Kv 5- 9 с субъединицей Kv 2 уменьшает амплитуду калиевого тока, связанного с экспрессией субъединицы Kv 2. Функциональная роль молчащих Kv α-субъединиц в формировании калиевого тока в миокарде требует дальнейшего изучения. Мутации в генах KCNQ1 и KCNH2 приводит к возникновению врожденных синдромов длинного QT, LQT1 и LQT2, соответственно. Связанная с LQT2 мутация приводит к уменьшению функции каналов I_Kr . Приводящие к LQT1 мутации в KCNQ1 вызывают уменьшение функциональной экспрессии I_Ks . Компьютерные модели показывают, что уменьшение плотности I_Ks приводит к значительному удлинению потенциала действия желудочков (рис. 6). Обнаружена мутация в KCNQ1, которая приводит к укорочению QT. Компьютерные модели свидетельствуют о том, что такие мутации приводят к увеличению плотности каналов I_Ks следствием чего является значимое укорочение потенциала действия (рис. 6). Из рисунка А видно, что мутация, сопровождающаяся LQT1, вызывает значимое удлинение потенциала действия, которое связано с уменьшением максимальной амплитуды и замедлением процесса достижения пикового значения тока (B). Мутации, связанные с укорочением QT, увеличивают максимальную амплитуду I_Ks (D) и уменьшают продолжительность потенциала действия (C) [3].

Рис. 6. Эффект от мутаций в KCNQ1, уменьшающих и удлиняющих QT

Примечание: посредством компьютерного моделирования построены графики потенциала действия (A и C) и тока калия I_Ks (B и D). Контрольный потенциал действия и ток калия обозначены сплошной чёрной линией. Изменённые потенциалы и токи – пунктирной линией.

Как и для каналов Nav, для каналов Kv характерно наличие нескольких добавочных субъединиц. Ранее всех была выявлена субъединица minK, т.е. «minimal K». Эта субъединица представляет собой небольшой (состоящий из 130 аминокислот) белок с одним трансмембранным доменом. MinK у человека кодируется геном KCNE1, локализованным на 21-ой хромосоме. MinK может экспрессироваться совместно с различными Kv α-субъединицами. В частности, эта добавочная субъединица участвует в формировании каналов I_Ks и I_Kr . Хотя детали функционирования minK до сих пор остаются неясными, важно подчеркнуть, что физиологическое значение этой субъединицы в генерации трасмембранных токов сердца чётко установлена в результате идентификации мутаций в KCNE1, которые связаны с одним из типов наследуемого синдрома длинного QT (LQT5). Было выявлено несколько членов семейства ассоциированных с minK пептидов MiRP (KCNE), которые экспрессируются совместно с Kv α-субъединицами. Полагают, что одна из этих субъединиц MiRP1 (KCNE2) функционирует как добавочная субъединица ERG1 (KCNH2) при генерации тока I_Kr в сердце. Данная субъединица (MiRP1) является функционально важной для регуляции возбудимости мембраны кардиомиоцита, на что указывает тот факт, что варианты гена KCNE2 ассоциированы со спорадическим и вызванным употреблением лекарств синдромами длинного QT. Интересно отметить, что подсемейство MiRP может взаимодействовать с Kv α-субъединицами, модифицируя свойства и/или экспрессию каналов, содержащих Kv α-субъединицы. Кроме того, выявлено, что MiRP1 взаимодействует с каналами HCN. Всё это указывает на то, что белки MiRP1, кодируемые генами KCNE, являются мультифункциональными белками. Другой разновидностью добавочной субъединицы Kv каналов является белок с низкой молекулярной массой (<45кДа) – цитозольный Kv β. Выявлено три различных варианта данных субъединиц - Kv β 1, Kv β 2, Kv β 3, кодируемых тремя различными генами KCNAB (табл. 5). В сердце экспрессируются Kv β 1.1, Kv β 1.2, Kv β 1.3, и Kv β 2 . Показано, что субъединицы Kv взаимодействуют с подсемейством Kv1 Kv α-субъединиц, изменяя их функциональные свойства и экспрессию. Кроме того, Kv β могут взаимодействовать и с другими Kv α-субъединицами. Выявлено, что Kvβ1 по-разному регулируют экспрессию каналов I_to,f и I_KS2 [3].

В то же время, функциональное значение Kv β недостаточно ясно. Относительно недавно был открыт ещё один добавочный протеин каналов Kv - KChAP (K⁺ channel accessory protein – добавочный белок калиевого канала). Также были выявлены три новых взаимодействующих с каналами Kv протеинов - KChIP1, KChIP2, и KChIP3. Эти субъединицы относятся к семейству нейрональных белков, чувствительных к кальцию. В сердце экспрессируется KChIP2. Обнаружено, что этот белок вносит вклад в формирование каналов Kv1.5-кодируемых I_KS1 кардиомиоцитов желудочков мыши, а возможно и I_Kur предсердий человека [51].

Выявлены и другие добавочные белки каналов Kv - DPPX или DPP6 (дипептидил-амонопептидаза-подобный протеин 6), которые структурно связаны с CD26. Функциональное значение этих белков для функционирования кардиомиоцитов недостаточно выявлено. Имеются сведения о том, что DPPX является неотъемлемым компонентом канала I_to в сердце [74].