9.2. Основні ознаки та види імунологічної толерантності

Незважаючи на характер чинника та механізм розвитку, імунологічна толерантність завжди характеризується наступними основними ознаками:

• індукція імунотолерантності здійснюється під впливом різних субстанцій антигенної природи;

• толерантність імунологічно специфічна і розповсюджується тільки на ті антигени, які її індукували;

• імунологічна толерантність не є прикладом реакції “все або нічого”, бо можливі різні ступені розвитку цього феномена.

Виділяють декілька ступенів толерантності. Вона вважається високовираженою, якщо шкірні трансплантати від відповідного донора живуть більше 100 днів, частковою – при виживанні їх протягом 60-90 днів, слабовираженою – менше 60 днів. Створити повну толерантність можна тільки при введенні великої кількості клітин. Недостатня їх кількість викликає часткову толерантність, а при введенні малої кількості розвивається протилежне явище – сенсибілізація (підвищення чутливості імунної системи).

Залежно від того, чим спричинена безвідповідність на антиген, розрізняють природну та штучну толерантність. Штучна толерантність індукується за допомогою спеціальних толерогенів, у ролі яких можуть виступати самі клітини лімфоїдної системи (селезінки, кісткового мозку, тимуса, лімфоцити крові тощо), власні клітини у комбінації з лікарськими препаратами чи після опромінення. Штучна толерантність ще має назву набута.

Природна толерантність захищає інтереси гомеостазу та “не дозволяє” імунній системі виробляти антитіла проти власних антигенів. Вона виникає, як правило, в ембріогенезі і є дуже важливим механізмом запобігання небажаних реакцій проти власних органів і тканин. Вона реалізується в основному за рахунок елімінації (делеції) та анергії клонів.

Елімінація (від англ. elimination) – це знищення, ліквідація аутореактивних клонів Т- і В-лімфоцитів, спрямованих проти “своїх” антигенних структур. Т-лімфоцити, які мають TCR-рецептори споріднені до епітопів власних антигенів, елімінуються у тимусі. Основним механізмом такої елімінації є включення апоптозу у відповідних лімфоцитах. Проте Т-клітини специфічні до інших антигенів, не представлених у тимусі, зберігаються, дозрівають, потрапляють у циркуляцію та поповнюють армію периферічних Т-лімфоцитів. Елімінація аутореактивних В-клітин відбувається у кістковому мозку, а саме знищуються ті В-лімфоцити, що мають високоафінні імуноглобулінові рецептори (BCR) до власних мембранозв’язаних антигенів. Делецію аутореактивних клонів В- і Т-лімфоцитів на стадії лімфопоезу (відповідно у кістковому мозку та тимусі) називають центральною толерантністю.

У виникненні природної толерантності важливу роль разом з елімінацією відіграє також анергія клонів, для якої характерна відсутність активації лімфоцитів, що вже зв’язали антигени своїми TCR- чи BCR-рецепторами.

Слід відзначити, що природна толерантність виникає і у відношенні багатьох безпечних антигенів, що потрапляють у організм з їжею та повітрям. Це дуже важливо для запобігання зайвих запальних реакцій. Можливо, що цей вид толерантності забезпечується у внутрішньоутробному періоді при надходженні живильних речовин через плаценту.

Штучна імунологічна толерантність може виникати як в ембріогенезі, так у постнатальному періоді та дорослому стані під впливом толерогенів.

Толерогени – це різні за природою фактори, що здатні викликати розвиток штучної імунологічної толерантності. Толерогенами можуть бути:

• живі клітини (лімфатичних вузлів, селезінки, кісткового мозку, лімфоцитів крові, тимуса);

• неклітинні антигени (білки, поліпептиди, полісахариди та інші біополімери);

• гаптени (ДНФ, ТНФ, ДНХБ та ін.);

• хіміопрепарати, і зокрема, імунодепресанти;

• рентгенівське опромінення тощо.

Розглянемо окремі випадки штучно індукованої толерантності.

Толерантність, індукована живими клітинами детально вивчалася П. Медаваром та його співробітниками. Вони внутрішньовенно вводили ембріонам мишей живі лімфоцити від донора, в результаті чого у мишей-реципієнтів формувалася толерантність до тканин донора і пересаджені від нього шкірні лоскути не відторгалися. У цьому випадку тварина ставала імунологічною хімерою, оскільки лімфоцити, що персистують у крові, здатні довгий час підтримувати стан імунологічної толерантності. Трансплантат тим більше не відторгався, чим більше лімфоцитів донора прижилося в організмі реципієнта. Цей метод і досі використовують у трансплантології для запобігання відторгнення. Найбільш активні в плані створення штучної толерантності клітини лімфовузлів, селезінки, кісткового мозку, менш активні лімфоцити крові та тимуса.

Штучну імунологічну толерантність можна індукувати не тільки в ембріональний період, але й в перші дні постнатального розвитку. Час, протягом якого можливе створення толерантності, називається адаптивним періодом. У кролів він закінчується до народження, у мишей – зберігається 1-2 доби, у собак, щурів та качок – 2-5 днів, у людини – декілька діб після народження.

Стан штучної толерантності можна індукувати й у дорослих тварин шляхом багатократного введення великих доз алогенних клітин лімфатичних вузлів, селезінки та інших ядромістких клітин.

Толерантність, отримана за допомогою живих лімфоїдних клітин, може бути перенесена клітинами селезінки сингенним тваринам у ранньому постнатальному періоді або статевозрілим тваринам після опромінення – адоптивне перенесення (від. англ. аdopt – переймати, приймати).

При вливанні чужерідних еритроцитів реактивність до інших тканин зберігається, хоча й може бути послаблена. При повторному введенні новонародженим речовин еритроцитів групи А виникає толерантність до еритроцитів іншої групи.

Явище імунної толерантності, як і всі імунологічні реакції, великою мірою специфічне. Тварина, толерантна до тканин трансплантата одного донора, реагує нормальними імунними реакціями на трансплантати від тварин того ж виду, але іншої генетичної лінії.

Толерантність, індукована неклітинними антигенами, може бути викликана деякими макромолекулами, причому чим більше вони дисперговані в розчині, тим вище їх толерогенність і нижче імуногенність. Але вони індукують тільки часткову або менш пролонговану толерантність, ніж живі лімфатичні клітини. Імуногенність і толерантність антигенів являє собою протилежні властивості. Виразні толерогени, як правило, слабкі антигени. Низка взаємодій може перетворити імуногенний антиген в толероген і навпаки. Так, флагелін джгутиків бактерій, що має високу імуногенність, при ацетилюванні втрачає здатність індукувати синтез антитіл, але набуває толерогенних властивостей.

Толерогенні властивості мають такі антигени, як сироватковий альбумін, в тому числі й кон’югований з гаптеном, а також поліпептиди, що складаються з D-амінокислот (полі-D-глутамінова кислота), у малих дозах толерогенними є γ-глобулін та флагелін джгутиків.

До бактеріальних та вірусних антигенів створити стан толерантності не вдається через їхню високу антигенність та корпускулярність. Але до окремих фракцій мікробних антигенів толерантність все ж можна одержати, наприклад, до ліпополісахариду (ЛПС) E. coli, до мономерного флагеліну S. adelaidae. Г. Носсал та A. Еббіт (1966) індукували толерантність до сальмонел у мишей шляхом введення в неонатальному періоді джгутикового Н-антигену, хоча сальмонельозні антигени відрізняються досить високою імуногенністю.

Індукція толерантності гаптенами. Цей вид толерантності може виникати при введені низькомолекулярних гаптенів, кон’югованих з аутологічними (власними) білками або неімунними носіями. Так, досить виразні толерогени можна отримати при комбінуванні таких гаптенів, як ДНФ (динітрофенол), ДНХБ (динітрохлорбензол), ТНФ (тринітрофенол) з різними носіями – полілізином, аутологічними еритроцитами та сироватковими білками, сингенними лімфоцитами та макрофагами.

Феномен Шульцбергера-Чейза був винайдений цими двома вченими відповідно у 1949 і 1946 рр. У першому випадку введення великих доз новарсенолу морським свинкам при внутрішньовенному введені приводило до відсутності шкірної сенсибілізації; в другому випадку ДНХБ при пероральному введенні також інгибував виникнення сенсибілізації у морських свинок.

Якщо створити толерантність до гаптену з неімунними носіями, то відповідь буде відсутня і на кон’югат цього ж гаптену з імунними носіями. Так, миші толеровані малоімуногенним комплексом ДНФ-пневмококовий полісахарид, не відповідають і на кон’югат ДНФ з високоімуногенним БСА (бичачий сироватковий альбумін). Очевидно, in vivo гаптени викликають толерантність тільки разом із сироваткою та аутологічними білками. Якщо кон’югувати гаптени з ад’ювантами, то розвивається не толерантність, а нормальна імунна відповідь.

Толерантність, індукована лікарськими засобами.

Для індукції толерантності в дорослому стані, наприклад при трансплантаціях, часто використовують хіміопрепарати з цитостатичною та імунодепресивною дією: 6-меркаптопурин, амуран, циклофосфамід, метотрексат (аметоптерин), азатіоприн, циклоспорин, АЛС (антилімфоцитарна сироватка) та ін.. Усі ці препарати, подібно до рентгенівського опромінення, самі по собі не створюють толерантності, але під їх впливом пригнічується ділення імунокомпетентних клітин та вироблення антитіл, що сприяє подовженню періоду життя трансплантата.

Особливо ефективні імунодепресанти у комбінації з ін'єкцією селезінкових клітин донора. Так, уведення мишам протягом 14 днів 6-меркаптопурину у поєднанні з внутрішньовенним уведенням 100-200 млн селезінкових клітин (на другий день) забезпечує досить довге існування пересадженої тканини.

Поєднання введення 6-меркаптопурину з кровозаміщенням у собак забезпечує толерантність як у відношенні шкірного, так і печінкового трансплантатів.

Циклофосфамід використовується для індукції толерантності стосовно чужорідних еритроцитів.