9.5. Механізми толерантності

Механізми розвитку толерантності дуже різноманітні: дія Т-супресорів; елімінація клону лімфоцитів, що відповідають за розпізнавання певного антигену; блокада рецепторів; “неправильне” кінцеве диференціювання клітин; блокада ефекторних клітин; антиідіотипові антитіла.

Важлива роль у розвитку імунотолерантності належить також комплементу. Елімінація специфічних клонів імунокомпетентних клітин відбувається шляхом їх руйнування не тільки клітинними реакціями (фагоцитоз, лізис), але й в результаті реакції антиген-антитіло за участю комплементу. Можливо, толерантність досягається тим, що специфічні клони у присутності антигенів диференціюються до кінцевих клітин без проліферації (розмноження), що призводить до їх виснаження.

Тимус, очевидно, є основним місцем формування толерантності. Ще Бернет передбачав, що в тимусі відбувається елімінація клонів лімфоцитів, здатних реагувати на власні антигени. У тимусі виявлено гормон, що проявляє імунодепресивну дію і сприяє виникненню толерантності. Тимектомія часто веде до виникнення аутоімунних захворювань.

Відповідно до однієї з найбільш ранніх гіпотез толерантність виникає внаслідок надлишку антигенів і блокування всіх наявних антитіл. Але, як було показано пізніше Говардом і співробітниками, даний механізм діє тимчасово після введення високих толерогенних доз полісахаридних антигенів.

Толерантність супроводжується постійною інактивацією Т- і В-клітин не тільки у центральних органах (тимусі та кістковому мозку), а й у популяції периферічних лімфоїдних клітин у вторинних лімфоїдних органах. При імунізації Т-незалежними високополімерними антигенами толерантність може індукуватися за рахунок того, що В-клітини диференціюються у плазматичні, але клітини пам’яті при цьому не утворюються. У цьому випадку толерантність триває доти, поки з клітин кісткового мозку не виникнуть нові реакційноздатні клітини. Це є так звана “кінцеве диференціювання” або виснажливе.

Толерантність В-клітин може виникати внаслідок блокування їхніх імуноглобулінових рецепторів антигенами. У новонароджених рецептори не регенерують, а у дорослих відновлюються. Для їх інактивації потрібні великі дози антигенів. У даному випадку толерантність пов’язана, очевидно, з елімінацією відповідних клонів В-лімфоцитів, а зникнення толерантності з виникненням нових клонів за рахунок стовбурних клітин. Прямий контакт антигену з В-клітинами при відсутності Т-хелперів підсилює його толерогенність.

Специфічна толерантність може розвиватися при виробленні антиідіотипових антитіл, що можуть елімінувати клони В-клітин, що несуть ідіотипи, а також пригнічувати секрецію цього ідіотипу зрілими антитілоутворюючими клітинами).

Стан імунної толерантності визначається в основному Т-лімфоцитами, які швидше розвивають толерантність і до того ще й при більш низьких дозах. Селезінкові (периферичні) Т-лімфоцити стають толерантними швидше, ніж тимоцити, вони раніше втрачають здатність виступати в ролі Т-хелперів, і це блокує антитілогенез у В-лімфоцитів. Стовбурні клітини кісткового мозку толерантних тварин – не толерантні і дають в результаті розмноження початок новим нормальним В-лімфоцитам.

Результати досвідів лабораторії Дж. Міллера (1974) довели участь в імунній толерантності Т-супресорів, що замість включення В-клітин цілком блокують Т-хелпери, Т-ефектори, проліферацію В-ліфмфоцитів, антитілогенез, секрецію імуноглобулінів. Очевидно, всі феномени толерантності стосовно Т-залежних антигенів, включаючи низькодозову толерантність під впливом дезагрегованих сироваткових білків, феномен Шульцбергера-Чейза пов’язані не з елімінацією клону хелперів, а з активністю Т-супресорів.