Нуклеофильные реакции карбонильных соединений

План лекции.

1. Общая характеристика реакционной способности альдегидов, кетонов, карбоновых кислот и их функциональных производных.

2. Механизм реакции АN

3. Биологически важные реакции альдегидов. Пиридоксальный катализ. Образование внутренних полуацеталей.

4. Окисление и восстановление альдегидов и кетонов.

5. Механизм нуклеофильного замещения карбоновых кислот и их производных.

6. Гидролиз сложных эфиров, как реакции S_N Sp² гибридизованного атома углерода.

7. Биологичесмкое значение тиоэфиров карбоновых кислот.

8. Важнейшие органические производными угольной кислоты.

О

Соединения, содержащие – С -, в зависимости от характера заместителей делятся на следующие классы: альдегиды, кетоны, карбоновые кислоты и их функциональные производные.

В альдегидах, наряду с углеводородным радикалом карбонильная

О

г руппа связана с водородом – С , в кетонах оба замеcтителя имеют

Н

углеводородную природу. В карбоновых кислотах карбонильная группы входит в состав карбоксильной группы СООН, то есть всегда связана с гидроксильной группой.

Наиболее важными производными карбоновых кислот являются соли R – СООNa, сложные эфиры тиоэфиры

O O О

R – C – S – R, амиды R – C – NH₂, амиды, R – C –Cl, хлорангидриды ангидриды

О

R – C

O

R – C

O

Т акже к функциональным производным можно отнести нитрилы R – C = N, угольная кислота O

HO – C – OH

Рассмотрение реакцтонной способности соединений с карбонильной группой начнем с реакционной способности альдегидов и кетонов.

^б-О n – основное (центр протонирования)

С Н₂ – ^б+С

Н Н Электрофильный центр (нуклеофильная атака)

СН – кислотный центр (реакции конденсации)

Общая схема реакции

О Y_- O^-

R – C – X R – C – Y

O Y^- O

R – C – OH R – C – Y + X

Реакции нуклефильного присоединения характерны альдегидам и кетонам. С учетом электронных эффектов групп, связанных с карбонильным атомом углерода, величина б+ на нем в альдегидах и кетонах убывает в следующем ряду

О Н R R

Cl₃ – C > C = O > C = O > C = O

H H R АR

Пространственная доступность карбонильного атома углерода уменьшается при замене водорода на более объемистые органические радикалы. Общая схема реакции А_N в карбонильной группе включает нуклеофильную атаку по карбонильному атому углерода, за которой следует присоединение нуклеофила. Реагентами в реакции AN является НОН, R – OH, R – SH, R – NH₂, HCN, NH₂ – NH₂.

Рассмотрим механизм AN на примере образования полуацеталей и ацеталей.

O OH

С Н3 – С + НО – С₂Н₅ СН₃ – С – ОС₂Н₅

Н Н полуацеталь

ОН H⁺ ОС₂Н₅

R – C – OC₂H₅ + HO – C₂H₅ R – C – O – C₂H₅ + H₂O

H H ацеталь

O OH H

С H₃ – C + H⁺ CH₃ – C⁺ + O – C₂H₅

H H

OH H НО⁺ - Н

C H₃ – C – O⁺ - C₂H₅ CH₃ – C – O – C₂H₅

H -H+ H

OH HO⁺Н

C H₃ – C – O – C₂H₅ + H⁺ CH₃ – C – OC₂H₅ CH₃ – C⁺ - OC₂H₅

H H ^-H₂O H

H

H ⁺O – C₂H₅

C H₃ – C⁺ - C₂H₅ + O – C₂H₅ CH₃ – C – OC₂H₅

H H

OC₂H₅

CН₃ – C – OC₂H₅

^-H⁺ H

Реакция образования ацеталей и полуацеталей обратима. Они легко гидролизируется в кислой среде на спирты и альдегиды.

О боснование циклических форм моносахаридов объясняется реакцией внутримолекулярной циклизации (образование внутренних полуацеталей)

Н О Н ОН

С С С₂НОН О Н

Н – С – ОН Н – С – ОН ОН ОН

Н – С – ОН Н⁺ Н – С – ОН О ОН ОН

Н – С – ОН Н – С – ОН СН₂ОН ОН

Н – С – ОН Н – С ОН С = О

СН₂ОН СН₂ОН ОН ОН Н

Амины и другие азотсодержащие соединения общей формулы NH₂X реагируют с альдегидами и кетонами в две стадии:

С Н₃ СН₃ ОН СН₃

С = 0 + NН₂ - ОН С С = N – OH

C H₃ CH₃ N – OH ^-H₂O CH₃

H оксим

С Н₃ СН₃ ОН СН₃

С = 0 + NН₂ – NH₂ - С C = N – NH₂

C H₃ CH₃ N – NH₂ ^-H₂O CH₃

H гидразоны

Эти реакции часто используют для идентификации альдегидов и кетонов (вещества с четкой температурой кипения). Пиридоксальфосфат кофермент взаимодействует с α – аминокислотами с образованием альдимина I путем взаимодействия альдегидной группы кофермента с аминогруппами α – аминокислот.

H O OH

O C H – C – N - CH - COOH

^- О – PO – CH₂ OH + NH₂ - CH - COOH - CH₂ OH H CH₃

O^- CH₃ CH₃ -Н₂О

N СН₃ +N

H H

H – C = N – CH – COOH

О – СН₂ OH CH₃

CH₃

+N

H

В зависимости от того, какая из этих связей будет принимать участие в дальнейшей реакции. Будут протекать биологически важные реакции α – аминокислот. То есть каждая реакция из них реализуется через альдимин I.

Восстановление карбонильной группы осуществляется по механизму нуклеофильного присоединения к карбонильному атому С.

Для восстановления альдегидов и кетонов IN VITRO наиболее часто используют гидриды металлов, в частности алюмогидрид лития [AlH₄] Li.

O ⁺H эфир H H

C H₃ – C + [ H – Al – H ] Li [ CH₃ – C – O – Al – H ] Li

H H H H

H OH H

CH₃ – C – OH + [AlH₃OH] Li

H

Формалин имеет кислую среду, так как вступает в реакцию диспропорционирования.

О

2 Н – С + НОН СН₃ОН + НСООН

Н

Механизм реакции.диспропорционирования.

Н Н Н О Н О ^-

С = О + О С Н+ С – OH

H Н CH₃ О – H H H анион I

Н О - Н О

Н ₂ – С = О + С Н₂ – С + Н – С

H OH О ОН

О - О

С Н₃ – О^- + Н – С СН₃ОН + Н – С

ОН О^-

За счет СН кислотного центра карбонильные соединения вступает в реакции альдольной конденсации.

О О ОН О О

С Н₃ – С + Н – СН₂ - С СН₃ – С – СН₂ - С СН₃ – СН = СН - С

Н Н Н Н Н

ацетальдегид

O HO^- O O-

C H₃ – C CH₂ – C CH₂ = C

H - H₂O H H

карбоанион Енолят ион

O O O^- O HOH

C H₃ – C + CH₂ – C CH₃ – C – CH₂ – C

H H H H

OH O

C H₃ – C – CH₂ – C

H H

В условиях организма осуществляются реакции альдольной конденсации (например, образование нейроминовой кислоты) альдольное расщепление 1,6 дифосфат Д – фруктозы.

Реакции нуклеофильного замещения характерны для карбоновых кислот и их функциональных производных. В карбоновых кислотах и функциональных производных в статическом состоянии существует основной электрофильный центр, потенциально уходящая группа СН-кислотный центр. Карбоновые кислоты способны вступать в реакции SN заменой ОН или нуклеофуга на нуклеофил. Общая схема механизма таких реакций включает образование нестабильного продукта присоединения нуклеофила к атому углерода карбонильной группы. Этот механизм называют тетраэдрическим.

Н+

С Н₃СООН + С₇Н₅ОН

O O^- O

R – C +Y^- R – C – Y R – C + X^-

X X Y

По такому механизму протекает реакция, при наличии сильного Y и хорошо уходящей группы Х. Например, в случае щелочного гидролиза сложных эфиров. Легкость нуклеофильной атаки зависит от величины эффективного положительного заряда карбонильной группы. По реакционной способности в реакциях S_N можно расположить в ряду

O O O O O

R – C < R – C < R – C < R – C < R – C

O^- NH₂ OR O – R Cl

В общем производные карбоновых кислот по сравнению с альдегидами и кетонами труднее подвергаются нуклеофильной атаке, так как электрофильность карбонильного атома углерода обычно снижается за счет +М эффекта функционального заместителя Х, связанного с атомом углерода карбонильной группы. По этой причине в нуклеофильных реакциях карбоновой кислоты часто подвергаются кислотному катализу. В итоге механизм состоит из слудующих стадий:

O H⁺ OH Y^- OH OH H⁺ O

R – C R - +C R – C – Y R – +C R – C

X X X -X Y Y

Наиболее важной реакцией для карбоновых кислот является реакция этерификации и гидролиз сложных эфиров по механизму S_N.

C H₃COOH + C₂H₅OH Н+ CH₃COOC₅H₅ + H₂O

O OH H

C H₃ – C + H⁺ CH₃ – C⁺ + O – C₂H₅

OH OH

OH H O

C H₃ – C – O – C₂H₅ CH₃ – C

OH - H⁺, H₂O O

C₂H₅

Также по механизму S_N они подвергаются гидролизу

COOH O H⁺ COOH OH

- O – C – CH₃ + HOH + CH₃COOH

аспирин

C OOH OH COOH ОН

- O – C⁺ – CH₃ + HOH O – C – CH₃

O - H⁺

H H

COOH

OH + CH₃COOH

Никотинамид предупреждает развитие пеллагры. Получают его из хлорангидрида никотиновой кислоты по механизму S_N.

O O^-

С С – N⁺H₃

Cl + NH₃ Cl - Cl

N N

O O

- C NH₃ C + NH₄Cl

NH₃ H⁺ NH₃

N N

Жиры и масла являются сложными эфирами карбоновых кислот и глицерина и подвергаются гидролизу по механизму S_N.

О

С Н₂ – O – C – C₁₇H₃₃ CH₂ – OH

O H⁺

C H – O – C – C₁₇H₃₃ + 3HOH CH – OH + 3 C₁₇H₃₃COOH

O

CH2 – O – C – C17H33 CH2 – OH

ОH OH

С Н₂ – O – C⁺ – C₁₇H₃₃ CH₂ – O – C – C₁₇H₃₃

H – O⁺ - H

OH OH

C H – O – C⁺ – C₁₇H₃₃ + HOH CH – O – C - C₁₇H₃₃

H – O⁺ - H

OH OH

C H₂ – O – C⁺ – C₁₇H₃₃ CH₂ – O – C – C₁₇H₃₃

H – O⁺ - H

CH₂ – OH

- 3H⁺ CH – OH + 3 C₁₇H₃₃COOH

CH₂ – OH

Биологическиое значение тиоэфиров карбоновых кислот:

О

Ацетилкофермент А СН3СОО – SКоА служит переносчиком ацетильной группы на нуклеофильный субстрат.

O O

CH₃ – C – SКоA + HOR CH₃ – C – OR + HSКоA

SAM CH₃

H O – CH₂ – CH₂ – NH₂ HO – CH₂ – CH₂ – +N – CH₃ +

CH₃

O O CH₃

C H₃ – C – SКоA CH3 – C – O – CH₂ – CH₂ – +N – CH₃

-HSКоA CH₃

ацетил кофермент А ацетилхолин

Ацетил кофермент обладает большей способностью к нуклеофильному замещению. Это обусловлено с одной стороны, меньшим +М. Эффективный положительный заряд на карбонильном углероде в тоэфирах выше, чем в сложных эфирах. Ацетилфосфаты играют важную роль в биохимических процессах как переносчики ацильных групп.

O O O O^-

C H3 – C – O P – OH CH3 – C P – OR

OH OH

O O O

R – C P – OR^, + ROH R – C – OR

O^- O

RSH R – C – SR

O

RNH₂ R – C - NHR

Непременными участниками реакций по типу альдольного присоединения IN VIVO являются тиоэфиры карбоновых кислот производным которого является кофермент А.

O O OH O

C H₃ – C + H – CH₂ – C CH₃ – C – CH₂ – C

SКоA SКоA SКоA SКоA

O O

C H₃ – C – CH₂ – C + HSКоA

SКоA

Другая важная реакция ацетилкофермента А.

O O фермент OH O HOH

R C - COOH + HCH₂ – C R – C – CH₂ – C -О НSНОН

SКоA COOH SКоA

OH

R – C – CH₂ – COOH

COOH

производные угольной кислоты

O O

HO – C – OH NH2 – C – NH₂

Фермент мочевины под действием уреазы

О

N Н₂ – С – NН₂ + НОН СО₂ + 2NН₃

При медленном нагревании до 150-160^оС

О О О О

N Н₂ – С – NН₂ + NН₂ – С – NН₂ NН₂ – С – NН – С – NН₂

Образует хелат (беуретовая реакция) биурет

Широкое распространение в качестве лекарственных средств действующих на центральную нервную систему получили барбитураты (уреиды молоновой кислоты)

O

NH

NH O O

NH₂ – C – NH₂ N

H

Гуанидин барбитуровая кислота

Стереоизомерия органических соединений. Реакции нуклеофильного замещения у Sp³ гибридизированного атома углерода. Реакции элиминирования.

План лекции.

1. Изомерия и ее виды

2. Конфигурации и конформация органических соединений.

3. Хиральность

4. Энантиомерия и диастериомерия

5. Реакционая способность алифатических галогенпроизводных, спиртов, тиолов, аминов и их производных.

6. Механизм бимолекулярного нуклеофильного замещения и Е1.

7. Реакции S1 и Е2

Изомерия – специфическое явление в органической химии. Когда мы рассматривали основные положения теории Бутлерова (лабораторно-практические занятия) изомерами называли вещества, имеющие одну и ту же формулу, но различное строение. Различают несколько видов изомерии:

• Структурная

• Расположением кратной связи

• Расположением функциональных групп

• Пространственная

• Межклановая

• Стереоизомерия

Остановимся подробно на стереоизомерии.

Стереоизомерами (пространственные изомеры) называются соединения, имеющие одинаковый состав и строение, но различающиеся расположением атомов в пространстве. Со стереоизомерией, как правило, мы встречаемся в области природных соединений. Часто тонкие различия в пространственной структуре этих соединений обусловливает специфический характер их биологической активности.

В основе стереоизомерии лежат понятия конформации и конфигурации молекул. Конфигурация – это порядок расположения атомов в пространстве без учета различий, возникающих вследствие вращения вокруг одинарной связи.

В соответствии с этим конфигурационные изомеры представляют собой стереоизомеры с различным расположением атомов и групп в пространстве относительно друг друга.

Конфигурация и конформация органических соединений

В основе стереохимии лежит гипотеза Вант-Гоффа о тетраэдричекой конфигурации атома углерода. В настоящее время эта теория подтверждена рентгенографией и электронографией. Если все радикалы одинаковы и с Sp³-гибридизирован (СН₄) валентные углы между ними 109^о,28´ – их принято называть нормальными.

Конформация молекулы представляют собой различные ее геометрические формы, возникающие в результате вращения вокруг σ - связи.

В соответствие с этим конформационные изомеры являются стереоизомерами, различие между которыми вызвано вращением вокруг отдельных участков молекулы вокруг одинарных связей.

Угол поворота вокруг σ – связи называют торсионным. За min отчет принимают 60^о

Например, конформационная формула СН₃ОН, СНCl₃

Н Н Н

Н ОН

Н С Н С

Н

Н ОН Н Cl

Конформационные формулы.

Н Н Н Н

N Н₂ – С – С – ОН Н₂N С – С

Н Н Н

Н

Энергетические состояния ациклических соединений принято выражать формулами Ньютона.

О Н ОН Н

Н Н

Н Н Н Н

NН₂ Н Н С₂Н₅ОН

Энергетически более выгодны конформации, лежащие в точке min энергетической кривой, принято называть конформерами.

Н Н

Н

Н Н

Н Н

О Н HO 60^o

Н NН H NH₂

Н Н Н

Н Н Н

Н O HО

120^o H H

Н NH2 180^o

H H Н NH2 Н

I III

II IV

Хиральность. Если у С из 4-заместителей, хотя бы два одинаковы, то для тетраэдры есть плоскость симметрии, но а если 4 радикала разные и нет плоскости симметрии.

Хиральность присуща миру материальных объектов. Она заключается в парности существующих объектов; являются друг против друга предметом и несовместимым зеркальным изображением. Критерием возникновения хиральности служит отсутствие у объекта плоскости и центра симметрии.

Наиболее важным следствием хиральности является существование их в виде пары пространственных изомеров энантиомеров.

Энантиомеры – стереоизомеры, молекулы которых отличаются между собой как предмет и несовместимое с ним зеркальное изображение. Энантиомеры одинаковы по физическим и химическим свойствам. Они имеют одинаковые температуры плавления и кипения. Отличающихся по углу враращения плоскополяризованного света — +

Левое Правое

Например молочная кислота

СН₃ – СН – СООН

ОН

- 2,6^о + 2,6 (2,5% -р)

Молочная кислота – продукт брожения глюкозы. В зависимости от бактерии образуется рацемат или L-молочная кислота.

Рацемическая молочная кислота оптически не активна. Равная смесь энантиомеров называется рацематами.

СООН СООН

Н – С – ОН НО – С – Н

СН₃ СН₃

(+) Д- молочная кислота L – молочная кислота

Для выяснения L или Д изомер используют конфигурационный стандартный глицериновый альдегид

СООН СНОН

Н – С – ОН НО – С – Н

СН₃ (или NН₂) СН₃ L – молочная кислота

Д-молочная кислота

Д-гицериновый альдегид

Д и L символы стереохимической номенклатуры. Знак вращения не имеет прямой связи с конфигурацией. В стереохимических названиях частьоД и L заменяются на R и S: R – правый S – левый

Д L

Стереоизомеры не являющиеся эпантиомерами называются диастереомерами. Это два взаимоисключающие понятия. В отличие от энантиомеров диатостериомеры отличаются по физическим и химическим свойствам. Поэтому их можно разделить. Среди них отличают σ – диатостереомеры и π – диатостереомеры.

π - диастереомеры

Если число хиральных центров больше одного – число изомеров равно 2ⁿ составляет 2 пары энантомеров, каждая пара образует рацемат.

СНО СНО СНО СНО

Н – С – ОН НО – С – Н НО – С – Н Н – С – ОН

Н – С – ОН ОН – С – Н Н – С – ОН НО – С – Н

СН₂ОН СН₂ОН СН₂ОН СН₂ОН

Д-эритроза L-эритроза Д-треоза L-треоза

I II III IV

энантиомеры энантиомеры

I и IV – диастереоизомеры I и III – тоже

Такие диастереоизомеры называются σ – диастереомерами, так как в них заместители связаны σ – связью.

π – диастереомеры.

Конфигурационные изомеры, содержащие π – связь.

СН₃ СН₃ СН₃ Н

С = С С = С

Н Н Н СН3

Цисбутен – 2 трансбутен – 2

Т_кип + 3,72^оС Т_кип + 0,88^оС

(Z – изомер) (Е – изомер)

В молекуле ретинола (витиминА) 9 – транс ретинол активность 100%, цисизомер – 22%.