Реакции нуклеофильного замещения у sp3 – гибридизированного атома углерода. Реакции отщепления.

Нуклеофильное замещение (SN) у насыщенного атома углерода представляет собой одну из наиболее важных в синтетическом плане органических реакций и широко используется для синтеза биологически активных и лекарственных средств. По типу нуклеофильного замещения и отщепления протекают многие биологические реакции (алкилирование, дегидратация).

Реакции нуклеофильного замещения характерны для насыщенных органических соединений, содержащих Cl, OH, SH, NH2 группы.

Общая характеристика реакционной способности соединений.

С – Х (где Х - Cl, OH, SН, NH2).

Н Н

β нуклеофильный центр

R – C – ^б+ C Х

H Н электрофильный центр

B:

СН кислотный центр

Остановим свое внимание на этих трех реакционных центрах и обусловленных ими реакциях.

Реакции нуклеофильного замещения SN.

Общая схема реакции S_N может быть представлена уравнением

R б+ б-

^- Nu C – Х Nu – С + Х^-

продукт реакции уходящая группа

Реакция замещения протекает легче, если в молекуле субстрата легко уходящая группа. Уходящая группа

С^б+ - Наl ^б- Cl^-, Br^-, J^-

C^б+ - ОН^б- Н – О - Н

С^б+ - О – R^б- R – ОН

ОН ОН

С^б+ - О^б- - Р – ОН ^-О – Р – ОН

О О^-

С^б+ - S⁺R₂ SR₂

С^б+ - ⁺NR₃ NR₃

Механизм SN взаимодействие 2-хлорпропановой кислоты с раствором щелочи дает 2-гидроксипропановую кислоту происходит замещение Сl- на ОН-

СН₃ – ^б+СН – СООН + ОН^- СН₃ – СН – СОО^- + Сl^-

Сl ОН

СН₃ СН₃ СН₃

Н О^- + С Сl ^-НО^б- ……С – Сl НО – С + Сl –

Н

СООН Н СООН Н СООН

Нуклеофил субстрат переходное продукт уходящая

состояние группа

Разрыв старой С – Сl и образование новой С – ОН связи происходит синхронно. В процессе реакции нуклеофил занимает противоположное направление. Если электрофильный атом углерода ассиметричен, то происходит обращение конфигурации.

СООН СОО^-

^- НО + Сl – С – Н Н – С – ОН + Сl –

СН₃ СН₃

L 2-хлорпропановая Д - лактат

кислота

υ = К [RX] [Nu] реакция S_N2

Характерена реакция для субстратов с небольшим ус+ заместителями у электрофилов, в основном первичным соединением.

Реакции алкилирования.

Нуклеофильное замещение у атома углерода приводит в алифатических соединениях к алкилированию нуклеофила. Такие реакции протекают в организме (IN VIVO) и широко используются в синтетических целях (IN VITRO).

Типичные реакции алкилирования (на примере метилирования) в IN VITRO является алкилирующий агент СН₃J, а в IN VIVO часто выступает – S – аденозилметионин (SAM).

+

Субстрат + СН₃ – Ŝ – СН₂ – СН₂ – СН – СООН

метионин (нуклеофил) реагент NН₂

О О О СН₃ О Ade

^- O – P – O – P – O – P – O – ^-ООC*СH – СН₂ – СН₂ – S – СН₂

O^- O^- O^- NН ОН ОН

Уходящая группа продукт нуклеофильного замещения

Аналогичные превращения возможны в R-ОН, R-NН₂, R-SН.

Однако здесь надо выделить одно чрезвычайно важное обстоятельство. Реакция SN осуществляется, если уходящий анион стабильнее вступающей – ионы стабильны J^-, B₂^-, Cl^- и хорошо уходящие. Спирты, тиолы и амины содержат плохо уходящие ^–ОН, ^-SH, ^-NH₂.

Д ля получения С₂Н₅Сl (компонент инголяционого наркоза)

С₂^б+Н₅О^б-Н + NаCl^- =

Так как Сl более стабилен ОН^-

В таких случаях используют общий подход – всегда стремиться уходящую группу из плохо уходящей превратить в хорошо уходящую.

В данном случае это возможно в условиях кислотного катализа.

СН₃ – ^б+СН₂ОН + НСl^- СН₃ – СН – ⁺О – Н + Сl

Н

Хорошо уходящий

СН₃ – ^б+СН₂ – ⁺О – Н + Сl^- СН₃ – СН₃ – Сl + Н₂О

Н

В живых организмах хорошо уходящие группы: фосфат, дифосфат и трифосфат – ионы, где отрицательный заряд делокализуется на многих атомах кислорода. Какой атом в сложной системе будет атакован нуклеофилом? В первую очередь тот электрофильный атом углерода, который связан с лучше уходящей группой.

Многие реакции, происходящие в клетках растений и животных, происходит по S_N. Как уже мы написали синтез S-аденозилметионина являющегося донором СН₃ и отвечает за биологические реакции метилирования в биосинтезе антибиотика тетрациклина, витамина В₁₂, метилирования пиридинового атома азота в никотинамиде.

⁺NН₃

СН₂ – СН₂ – СН – СОО^-

С Н₃ – ⁺S

СН₂ О Ade СONH₂

+ : N

OH OH нуклеофил

Субстрат

СОNH₂

C H₃ - ⁺N + ^-OOС CH – CH₂ – CH₂ – S – CH₂ O Ade

⁺NH₃

OH OH

В биосинтезе холина из коламина происходит три последовательных реакции метилирования по механизму SN.

SAM SAM

N H₂ – CH₂ – CH₂ – OH CH₃NH – CH₂ – CH₂ – OH

CH₃ SAM CH₃

N – CH₂ – CH₂ – OH CH₃ ⁺N – CH₂ – CH₂ – OH

СН₃ CH₃

Реакции элиминирования Е

В указанных выше субстратах есть еще СН-кислотный центр у β-углеродного атома. Если у нуклеофила основные свойства значительны, он может вытолкать уходящую группу и оторвать подвижный протон c α-положения..

Н Н

Н – С – С – Х С = С + ВН⁺ + Х^-

Н Н

В:

Одной из реакций элиминирования, имеющих биологическое значение, является дегидратация.

С Н₃ – СН – СН₃ СН₃ – СН = СН₂ + Н₂О

ОН

Водород отщепляется (правило Зайцева) наименее гидрогенизированного углерода. Механизм реакции:

Быстро tкип

С Н₃ – СН – СН₃ + Н₂SО₄ СН₃ – СН – СН₃ + НSО₄^-

:ОН О⁺

Н Н

медленно

С Н₃ – СН – СН₃ СН₃ - ⁺СН – СН₃ + Н₂О

О⁺

Н Н

С Н₃ - ⁺СН СН₃ + Н₂О СН₃ – СН = СН₂ + Н₃⁺О

Дегидратация характерна для соединений живой природы содержащих ОН и СН кислотный центр. Примером может служить реакция превращения яблочной кислоты в фумаровую.

СООН СООН Н

Н О – С – Н t^о фумараза С = С

Н – С – Н -Н₂О Н СООН

СООН

Яблочная фумаровая кислота

Фумараза не катализирует Д-яблочную кислоту