Рандомизированное контролируемое испытание.

Клиническое испытание (КИ) — это проспективное сравнительное исследование эффективности двух и более вмешательств (лечебных, профилактических или диагностических), в котором сравниваются исходы в группах испытуемых, отличающихся примененным вмешательством. При этом обычно проверяется гипотеза об эффективности испытуемого метода (влиянии вмешательства на исход), возникшая до проведения исследования.

Преимущества - полученные в РКП результаты лучше отражают важные для пациентов различия в исходах; в наименьшей степени встречаются систематические ошибки; наиболее объективные для оценки эффективности и проверки вмешательств; результаты РКП, выполненных строго по дизайну исследований, являются наиболее достоверными.

Недостатки - для проведения РКИ требуется длительное время; они дороги; не подходят в случаях исследования редких заболеваний; эти исследования имеют ограниченную обобщаемость результатов (возможность переноса результатов на популяцию). Последнее ограничение не следует преувеличивать, поскольку другие типы исследований имеют еще худшую обобщаемость.

Выделяют следующие варианты структуры РКИ.

Параллельная - параллельное (одновременное) исследование в группах активного вмешательства и контроля проводится независимо друг от друга. Это наиболее распространенная структура исследования.

Перекрестная - исследование, проводимое в одной группе больных с последовательной сменой методов лечения, разделенных периодом «вымывания» (для исчезновения эффекта предшествующего вмешательства). Подобные исследования проводятся у больных со стабильными и обычно хроническими патологическими состояниями.

Парная - способ формирования групп в КИ, при котором каждому участнику основной группы соответствует участник в контрольной группе, обычно подобранный по каким-то общим признакам.

Последовательная - способ проведения исследования, когда решение о прекращении принимается при достижении различий между группами (обычно исследование прекращается в установленный заранее срок).

Факторный протокол - исследование проводится в группах, в которых применяются комбинации вмешательств. Например, при факторном протоколе 2x2 (для двух видов лечения) формируются четыре группы, в двух из которых применяется один из видов лечения, в третьей - ни один из них, в четвертой - оба. Факторная модель используется также при оценке воздействия различных доз одного лекарственного средства и комбинаций ЛС.

Адаптивная - набор участников в группу, получающую худшее, по накапливаемым оценкам, лечение, по ходу исследования уменьшается.

Лечение плацебо. Можно сравнивать эффект исследуемого лечения (лекарственного средства) с назначением плацебо. Плацебо – это лекарственная форма, неотличимая от исследуемого препарата по внешнему ввиду, цвету, вкусу и запаху, но не оказывающая специфического действия (например, таблетки глюкозы или инъекции изотонического раствора. Плацебо-эффект – изменение состояния пациента (отмечаемое им самим или лечащим врачом), связанное с фактом лечения, а не с фармакодинамическим эффектом лекарственного средства. Эффект плацебо рассматривается исследователями как базальный уровень для измерения специфических лечебных эффектов. Необходимо разграничить специфические и неспецифические эффекты лечебного вмешательства для его объективной оценки.

Плацебо при клинических испытаниях лекарственных средств полезно для следующих целей:

1. разграничения собственно фармакодинамических и психологических эффектов препарата;

2. отличие эффектов лекарственного средства от спонтанных периодических ремиссий и влияния других внешних факторов;

3. избежать получения ложноотрицательных заключений.

Таким образом: РКИ остаются «золотым стандартом» исследований в медицине. Для них характерны следующие особенности:

- Унифицированный подбор пациентов (строгие критерии отбора, максимально повышающие вероятность различать эффект и фоновые колебания).

- Рандомизация в экспериментальных (тестируемое фармакологическое средство) и контролируемых группах (плацебо или препарат сравнения).

- Слепые испытания. В двойных слепых испытаниях ни пациент, ни врач (наблюдатель) не знают, к какой группе относится пациент.

Вместе с тем необходимо отметить и проблемные аспекты РКИ, среди которых:

- Невозможность обобщения. Строгие критерии отбора приводят к тому, что результаты испытаний не обязательно применимы к другим пациентам.

- Создается нереальная клиническая ситуация когда за пациентами наблюдают исследователи с сильной мотивацией, не знающие, какой именно препарат (тестируемый или плацебо, препарат контроля) принимают пациенты.

- Проведение истинно слепых испытаний затруднено, т.к. наблюдатели, реже испытуемые (пациенты) могут распознать действие препараты по его фармакодинамическим параметрам (например, снижение АД или ЧСС при приеме определенных классов препаратов).

5. Случайная ошибка - возникает из-за отклонения результата отдельного наблюдения или измерения от его истинного значения, что обуславливается случайностью. Случайные вариации проявляются на любом этапе исследования и связаны с индивидуальной вариабельностью биологических свойств изучаемых людей или животных, случайными ошибками измерения и недостаточным объёмом выборки.

В отличие от систематических ошибок случайные ошибки нельзя устранить, но можно свести к минимуму. Этого достигают правильным планированием исследования, увеличением числа пациентов в исследовании, повторением измерений несколько раз, и, кроме того, путём оценки вероятности случайной ошибки с использованием статистических методов. Именно минимизация случайных ошибок является одной из главных задач статистического анализа результатов, полученных в медико-биологических исследованиях.

Достоверность (внутренняя валидность) результатов исследования определяется тем, насколько структура исследования соответствует поставленным задачам, и в какой степени полученные данные справедливы в отношении изучавшейся выборки. Исходя из этого, достоверным нужно считать исследование, в котором возможность возникновения систематических и случайных ошибок сведена к минимуму.

При проведении КИ обычно используют следующие общепринятые критерии оценки значения р:

• р > 0,05 - статистически не значимое различие;

• р < 0,05 - статистически значимое различие;

• р <0,01 - статистически высоко значимое различие.

Систематическая ошибка — это систематическое (неслучайное, однонаправленное) отклонение результатов исследований от истинных значений. Выделяют несколько основных видов систематических ошибок.

Систематическая ошибка, обусловленная нарушением правил подбора пациентов (selection bias). Она чаще всего возникает на этапе формирования исследуемых групп в результате отбора для включения в исследование лиц, которые не являются репрезентативными для общей совокупности больных. Эта сис­тематическая ошибка создаётся в результате того, что сравниваемые группы испытуемых различаются не только по основным приз­накам, но и по другим факторам, влияющим на результат исследо­вания, т.е. участники фактически отбираются из разных популяций.

Пример: в том случае, когда в качестве группы контроля используются ранее набранные больные, а методика их обсле­дования с течением времени претерпела изменения, наступает хронологическое смещение.

Пример: в исследование включаются добровольцы, сами откликнувшиеся на объявление об исследовании.

Систематическая ошибка, возникающая при измерении, вследствие неудачно выбранного метода оценки результатов исследования. Подобная ошибка появляется тогда, когда пациенты в сравниваемых группах обследуются неодинаково (разные методы диагностики, частота обследований) или используются нестандартизованные схемы получения данных и субъективные оценки.

Субъективная оценка в большинстве случаев даёт завышенный результат по сравнению с оценкой независимого эксперта и/или объективными методами.

Пример: ошибка вследствие различия в степени подробности сбора анамнеза в группах больных и здоровых.

Пример: рентгенологи, если проводят оценку рентгенограмм, зная дополнительную информацию о пациенте, могут более пристально и критически оценивать «контрольных» пациентов, по сравнению с «получающими активное лечение».

Систематическая ошибка, обусловленная действием вмешивающихся факторов (confounding), проявляется тогда, когда изучаемые факторы взаимосвязаны, и одни из них искажают эффекты других. Это может произойти из-за систематической ошибки при отборе, под действием случайности или из-за реального взаимодействия факторов, что должно учитываться при анализе результатов исследования.

Пример: при проведении исследования влияния потребления овощей на возникновение заболевания, не была учтена разная распространенность второго фактора риска (например, курения) в сравниваемых группах.

Систематическая ошибка, обусловленная эффектом плацебо. «Эффект пустышки» - систематическое улучшение состояния пациентов при имитации лечения. Если в контрольной группе проводится лечение, внешне не отличимое от активного в группе вмешательства, то разница между этими группами исключает эффект плацебо.

В ходе наблюдения за больными у них наблюдается улучшение состояния. Часть этого эффекта объясняется естественным течением болезни, часть - неспецифическим влиянием лечения (эффект плацебо), а разница между группами соответствует дополнительной пользе, приносимой активным лечением. РКИ специально планируются так, чтобы отсеять все эффекты, за исключением собственно эффекта активного лечения.

Перекрестное испытание - одни пациенты выбираются для экспериментальной группы, другие - для контрольной; после остановки лечения в новом периоде группа лечения становится контрольной, а контрольная - группой лечения. При обобщенном рассмотрении результатов получается, что каждый пациент был сам себе контролем.

Испытания с подобранным контролем - проводятся путём подбора контроля к каждому случаю так, чтобы они не отличались ни по одному из подозреваемых факторов. Это позволяет избежать различий между группами, связанных с известными факторами, которые не интересны в данном исследовании. Например, при изучении связи болезни с особенностями питания путем подбора контрольных лиц можно исключить влияние на здоровье дохода и курения. При подборе сравниваются различия не между всеми случаями и контролем, а совокупность различий внутри отдельных пар.

Метод маскирования вмешательств («слепое» ис­следование, ослепление)

Немаскируемый (открытый) метод выполнения РКИ - испытуемый и исследователь знают о лечении, которое получает испытуемый. При этом, например, испытуемый в контрольной группе может начать лечиться другими средствами и разница между группами исчезнет.

Простой слепой метод - испытуемый не знает, какое лечение он получает. Метод чреват ошибками, связанными с тем, что врач и другие медицинские работники будут относиться по-разному к ведению пациентов, получающих активное лечение и плацебо (старое и новое вмешательство).

Двойной слепой метод - исследователь и пациент не знают, какое лечение получает он или группа.

Тройной слепой метод - исследователь, пациент и руко­водители КИ, организующие исследование и анализирующие его результаты, не знают, какое лечение получает группа.

Рандомизация - способ распределения испытуемых в группы в случайной последовательности - с использованием таблицы случайных чисел или иного правильного метода. Рандомизация - обязательное свойство правильного проведения КИ, которое в таком случае называется рандомизированным. Использование случайных чисел гарантирует, что вероятность попадания в конкретную группу лечения одинакова для всех испытуемых.

Стратификация - используется с целью обеспечения равного распределения испытуемых по группам лечения с учетом факторов, существенно влияющих на исход, например, возраста, длительности болезни и т.д. Иными словами, например, пациенты-мужчины рандомизируются независимо от женщин. Стратификация гарантирует одинаковое распределение указанных факторов в группах лечения.

Статистическое моделирование - применяется для оценки силы связи и эффекта воздействия с одновременным учётом действия множества переменных. Наиболее распространенным методом статистического моделирования вероятности качественных событий (госпитализация, смерть) является множественная логистическая регрессия.

Научная гипотеза - это предположение или утверждение, требующее рассмотрения для подтверждения или опровержения его на основании результатов исследования.

Проверка гипотез (hypothesis testing) осуществляется в исследовании, результаты которого затем становятся материалом статистического доказательства гипотезы, например, о равенстве средних величин или о наличии связи.

Обычно ученый начинает с формулирования гипотезы, кажущейся ему наиболее правдоподобной (основной гипотезы). Например, это может быть гипотеза о том, что при равных условиях результат при лечении будет лучше, чем без лечения. Для того, чтобы воспользоваться инструментами статистического дока­зывания формулируется нулевая гипотеза, которая предполагает отсутствие различий между двумя репрезентативными выборками из одной популяции, получавшими разное лечение. Исследователи придерживаются данной гипотезы до проведения опыта, т.е. до тех пор, пока она не будет опровергнута результатами проведенных исследований. Отклонение нулевой гипотезы означает принятие альтернативной гипотезы, суть которой в том, что выявленные различия между группами не случайны, т.е. основной гипотезы исследователя.

Альфа - ошибкой называется вероятность ошибочного отклонения нулевой гипотезы, а бета-ошибкой - вероятность ошибочного принятия нулевой гипотезы.