120. Связь между иммунодефицитом, аутоиммунитетом и возрастом. Иммунологическая концепция старения

Поэтому выявление иммунных нарушений наиболее перспективно в плане коррекции аутоиммунных и других возрастных изменений. На возрастные ослабления функций иммунной системы влияют как экзогенные, так и эндогенные факторы: изменение клеточного окружения (нарушения нейрогуморального равновесия), изменения самих клеток иммунной системы. Многими исследователями старость рассматривается как Т-иммунодефицит, при этом отмечается достаточно высокий уровень иммунологической резистентности, т.е. можно говорить о сбалансированном Т-иммунодефиците. Результаты исследований свидетельствуют о том, что характерные для старения изменения в популяции Т-клеток обусловлены возрастной инволюцией тимуса.Доказательством служат следующие факты:

• ослабление Т-зависимых иммунных функций совпадает с началом инволюции тимуса. С этим ослаблением связано повышение восприимчивости к некоторым инфекциям и склонность к аутоиммунным реакциям;

• иммунодефицит и аутоиммунитет у мышей, тимэктомированных при рождении, удается предотвратить путем пересадки им сингенного тимуса от молодых животных;

• больные с первичным иммунодефицитом чаще страдают аутоиммунными заболеваниями, у них чаще возникают злокачественные новообразования;

• способность тимуса влиять на дифференцировку и созревание Т-клеток с возрастом уменьшается

Характерным для старения является уменьшение количества Т-лимфоцитов. Однако иногда общее количество клеток может и не меняться, но увеличивается количество молчащих, невостребованных клеток, что связано со снижением активности рецепторного аппарата клетки. 

Таким образом, в пожилом и старческом возрасте имеются значительные отклонения иммунологических показателей от соответствующих характеристик для лиц средней возрастной группы. Можно считать, что естественное старение - это процесс развития сбалансированного иммунодефицита, увядание всех звеньев иммунной системы. Болезни в старости усугубляют характерный для пожилых иммунодефицит. В связи с этим излечение многочисленных старческих недугов, практическое продление жизни человека тесно связано с необходимостью детальной оценки генетического и иммунного статуса больного, поиском и использованием на этой основе эффективной терапии, включающей адекватные средства иммунокоррекции. Отсрочить начало старения, смягчить проявления болезней пожилого возраста вполне возможно, препятствуя ослаблению нормальных функций иммунитета.

121.Белки-являются основными биополимерами клеток, за счет которых осуществляются практически все функции организма.Белки относятся к высокомолекулярным соединениям, в состав которых входят сотни и даже тысячи аминокислотных остатков. Молекулярная масса белков колеблется от 6000 до 1000000 Да и выше в зависимости от количества отдельных полипептидных цепей в составе единой молекулярной структуры белка. Молекулярная масса пептидов меньше 6000 Да. Физико-химические свойства белков1.Растворимость. Для растворов белков характерны следующие характеристики: низкое осмотическое давление, высокая вязкость, низкая способность к диффузии.2.Амфотерность белков. Белки обладают кислыми и основными свойствами из-за присутствия карбоксильных и аминогрупп. Изоэлектрическая точка белков (pI) – значение рН, при котором суммарный заряд белка равен нулю. Изоэлектрическая точка определяется количеством NH₂ и СООН групп в молекуле белка. Если количество NH₂ и СООН групп равны, рI лежит в слабокислой среде.Если количество NH₂>СООН, то pI лежит в щелочной среде. Если количество NH₂<СООН, то pI лежит в кислой среде 3. Способность к осаждению (преципитации). Белки могут быть преципитированы путем дегидратации и/или нейтрализации полярных групп. Преципитация в рI. Белки мало растворимы в изоэлектрической точке. Высаливание. С добавлением нейтральных солей.Этот процесс объясняется дегидратацией молекул белков солями, что приводит к молекулярной агрегации и преципитации. Осаждение солями тяжелых металлов. Ионы тяжелых металлов (Pb²⁺, Hg²⁺, Fe²⁺, Zn²⁺, Cd²⁺) вызывают осаждение белков. Осаждение анионами или алкалоидными реактивами. Белки осаждаются трихлоруксусной кислотой, сульфосалициловой кислотой, пикриновой кислотой, таниновой кислотой. Белки являются катионами и добавление анионов кислот приводит к образованию комплексов белок-анион. 4. Электрофорез белков. Различают 2 группы: простые и сложные (конъюгированные).1. Простые белки (альбумин, кератин )состоят только из аминокислот и делятся на:а) фибриллярные белки имеют палочкообразную вытянутую форму, нерастворимы в воде и физически прочные, они выполняют структурные и защитные функции;б) глобулярные белки представляют собой компактные сферические молекулы, водорастворимы; глобулярные белки выполняют динамические функции.2. Сложные (конъюгированные)белки состоят из простого белка комбинированного с небелковым компонентом. Небелковая часть называется простетической группой (или конъюгированной группой). Белок без простетической группы называется апопротеином.Белковая часть с простетической группой называется холопротеином. Простетическая группа играет ключевую роль в функционировании белка.Структура белковой молекулыПервичная структура белка – линейная специфическая последовательность аминокислот, соединенных между собой пептидными связями. Пептидные связи образуются между -аминогруппой одной аминокислоты и -карбоксильной группой другой аминокислоты. При образовании пептидной связи выделяется молекула воды. Процесс образования пептидной связи является эндергоничным, т.е. требует затраты энергии. Характеристика пептидной связи Копланарность – все атомы, входящие в пептидную группу, находятся в одной плоскости.Атом водорода аминогруппы и атом кислорода карбонильной группы находятся в транс-положении.Связь между атомом углерода карбонильной группы и атомом азота имеет частично двойной характер из-за p,-сопряжении. Поэтому свободное вращение вокруг пептидной связи невозможно.Пептидная связь является ковалентной и стабильной связью. Вторичная структура – регулярная организация полипептидной цепи в виде упорядоченной структуры, стабилизируемой водородными связями, которые образуются между NH- и СО-группами пептидных групп.Различают -спираль, -структуру и неупорядоченную конформацию (клубок).-Спираль. это палочкообразная структура, в которой пептидные связи расположены внутри спирали, а боковые радикалы аминокислот – снаружи.Стабилизирована водородными связями, которые параллельны оси спирали и возникают между первым и пятым аминокислотными остатками. Таким образом, в протяженных спиральных участках каждый аминокислотный остаток принимает участие в формировании двух водородных связей.-структура(-складчатый слой). Встречается в глобулярных и фибрилярных белках.Структура имеет плоскую форму. Стабилизируется водородными связями между СО- и NH-группами пептидных групп соседних полипептидных цепей. Если полипептидные цепи, образующие -структуру идут в одном направлении (т.е. совпадают С- и N-концы) – параллельная -структура; если в противоположном – антипараллельная -структура. Боковые радикалы одного слоя помещаются между боковыми радикалами другого слоя. Если одна полипептидная цепь изгибается и идет параллельно себе, то это антипараллельная -кросс-структуруТретичная структура - способ укладки полипептидной цепи в трехмерном пространстве. Третичная структура стабилизируется связями между боковыми радикалами аминокислот. К ним относятся ковалентная (дисульфидная) и нековалентные.По форме глоб. и фибрил. Домены – анатомически выделяемые участки третичной структуры белка, отвечающие за выполнение определенной функции белка.Гидрофобные карманы – полости в третичной структуре, выстланные радикалами гидрофобных аминокислот и необходимы для погружения в молекулу белка гидрофобных лигандов. Гидрофобные кластеры – участки поверхности белка, где сконцентрированы радикалы гидрофобных аминокислот и служат для взаимодействия с гидрофобными кластерами других молекул. Денатурация – разрушение третичной и частично вторичной структуры белка с сохранением первичной структуры, т.е. потеря нативной структуры. От степени денатурации потеря биологической активности может быть частичной или полной. Измен. Физ. св-ва белка.Первич. структур не измен.Четвертичная структура Представляет собой организацию нескольких полипептидных цепей, каждая из которых имеет третичную структуру, в единую функциональную молекулу белка. Протомер – отдельная полипептидная цепь в третичной структуре, не выполняющая функцию белка. Субъединица – протомер или объединение несколько протомеров, способных выполнять часть функций белка. Олигомер (мультимер) – сочетание протомеров или субъединиц в четвертичной структуре белка, несущих полную функциональную активность белка. Четвертичная структура стабилизируется нековалентными связямимежду протомерами (водородные, электростатические, гидрофобные взаимодействия).

122. Физико-химические свойства белков. Нативная структура. Денатурация. Гидролиз. Белки как мишень неблагоприятных экологических факторов.

Наиболее характерными физико-химическими свойствами белков являются высокая вязкость растворов, незначительная диффузия, способность к набуханию в больших пределах, оптическая активность, подвижность в электрическом поле, низкое осмотическое давление и высокое онкотическое давление, способность к поглощению УФ-лучей при 280 нм (это свойство, обусловленное наличием в белках ароматических аминокислот, используется для количественного определения белков). Белки, как и аминокислоты, амфотерны благодаря наличию свободных NH2- и СООН-групп. Для них характерны все свойства кислот и оснований. В зависимости от реакции среды и соотношения кислых и основных аминокислот белки в растворе несут или отрицательный, или положительный заряд, перемещаясь к аноду или катоду. Это свойство используется при очистке белков методом электрофореза. Белки обладают явно выраженными гидрофильными свойствами. Растворы белков имеют очень низкое осмотическое давление, высокую вязкость и незначительную способность к диффузии. Белки способны к набуханию в очень больших пределах. С коллоидным состоянием белков связан ряд характерных свойств, в частности явление светорассеяния, лежащее в основе количественного определения белков методом нефелометрии. Этот эффект используется, кроме того, в современных методах микроскопии биологических объектов. Молекулы белка не способны проникать через полупроницаемые искусственные мембраны (целлофан, пергамент, коллодий), а также биомембраны растительных и животных тканей, хотя при органических поражениях, например, почек капсула почечного клубочка (Шумлянского-Боумена) становится проницаемой для альбуминов сыворотки крови и последние появляются в моче.

Денатурация – это процесс нарушения высших уровней организации белковой молекулы (вторичного, третичного, четвертичного) под действием различных факторов.

При этом полипептидная цепь разворачивается и находится в растворе в развернутом виде или в виде беспорядочного клубка.

При денатурации утрачивается гидратная оболочка и белок выпадает в осадок и при этом утрачивает нативные свойства.

Денатурацию вызывают физические факторы: температура, давление, механические воздействия, ультразвуковые и ионизирующие излучения; химические факторы: кислоты, щелочи, органические растворители, алкалоиды, соли тяжелых металлов.

Различают 2 вида денатурации:

1. Обратимая денатурация – ренатурация или ренактивация – это процесс, при котором денатурированный белок, после удаления денатурирующих веществ вновь самоорганизуется в исходную структуру с восстановлением биологической активности.

2. необратимая денатурация – это процесс, при котором биологическая активность не восстанавливается после удаления денатурирующих агентов.

Свойства денатурированных белков.

1. Увеличение числа реактивных или функциональных групп по сравнению с нативной молекулой белка (это группы COOH, NH₂, SH, OH, группы боковых радикалов аминокислот).

2. Уменьшение растворимости и осаждение белка (связано с потерей гидратной оболочки), развертыванием молекулы белка, с «обнаружением» гидрофобных радикалов и нейтрализации зарядов полярных групп.

3. Изменение конфигурации молекулы белка.

4. Потеря биологической активности, вызванная нарушением нативной структуры.

5. Более легкое расщепление протеолитическими ферментами по сравнению с нативным белком – переход компактной нативной структуры в развернутую рыхлую форму облегчает доступ ферментов к пептидным связям белка, которые они разрушают.

Ферментные методы гидролиза основаны на избирательности действия протеолитических ферментов расщепляющих пептидные связи между определенными аминокислотами.

Пепсин расщепляет связи, образованные остатками фенилаланина, тирозина и глутаминовой кислоты.

Трипсин расщепляет связи между аргинином и лизином.

Химотрипсин гидролизует связи триптофана, тирозина и фенилаланина.

Гидрофобные взаимодействия, а также ионные и водородные связи относятся к числу слабых, тк энергия их лишь ненамного превосходит энергию теплового движения атомов при комнатной температуре(т е уже при данной температуре возможен разрыв связей ).

Поддержание характерной для белка конформации возможно благодаря возникновению множества слабых связей между различными участками полипептидной цепи.

Однако, белки состоят из огромного числа атомов , находящихся в постоянном (броуновском) движении, что приводит к небольшим перемещениям отдельных участков полипептидной цепи , которые обычно не нарушают общую структуру белка и его функции. Следовательно, белки обладают конформационной лабильностью – склонностью к небольшим изменениям конформации за счет разрыва одних и образования других слабых связей. Конформация белка может меняться при изменении химических и физических средств среды, а также при взаимодействии белка с другими молекулами. При этом происходит изменение пространственной структуры не только участка, контактирующего с другой молекулой, но и конформации белка в целом. Конформационные изменения играют роль огромную в функционировании белков в клетке живой.