9. Синтез жирных кислот

1. Жирные кислоты синтезируются из ацетил-КоА, который образуется из пирувата (распад углеводов пищи) или при катаболизме аминокислот (при их избыточном поступлении) и накапливаются в виде триацилглицеролов. Ацетил-КоА, образуемый при окислении жирных кислот, не является основным источником биосинтеза жирных кислот, поскольку существует реципрокная регуляция этих двух процессов.

Рис. 4. Упрощенная схема цитратного челночного механизма и образования НАДФН

2. Основное место синтеза – печень. Кроме того, жирные кислоты синтезируются во многих тканях: почки, мозг, молочная железа, жировая ткань.

3. Ферменты синтеза локализованы в цитозоле клеток в отличие от ферментов окисления жирных кислот, которые находятся в митохондриях.

4. Синтез жирных кислот происходит из ацетил-КоА.

5. Для синтеза жирных кислот необходимы НАДФН, АТФ, Mn²⁺, биотин и СО₂.

Синтез жирных кислот происходит в 3 этапа.

1) транспорт ацетил-КоА из митохондрий в цитозоль; 2) образование малонил-КоА; 3) удлинение жирной кислоты на 2 атома углерода за счет малонил-КоА до образования пальмитиновой кислоты.

1. Транспорт ацетил-КоА из митохондрий в цитозоль осуществляется с помощью цитратного челночного механизма (рис. 4).

1.1. Цитратсинтаза катализирует реакцию взаимодействия оксалоацетата и ацетил-КоА с образованием цитрата.

1.2. Цитрат траспортируется в цитозоль с помощью специфической транспортной системы.

1.3. В цитозоле цитрат взаимодействует с HS-KoA и под действием цитратлиазы и АТФ образуется ацетил-КоА и оксалоацетат.

1.4. Оксалоацетат не может вернуться в митохондрии поскольку отсутствует специфический переносчик. Оксалоацетат восстанавливается до малата под действием НАД⁺-зависимой малатдегидрогеназы.

1.5. Малат декарбоксилируется НАДФ-зависимой малатдегидрогеназой (малик-фермент): Образующийся НАДФН+Н⁺ (50% потребности) используется для синтеза жирных кислот. Кроме этого генераторами НАДФН+Н⁺ (50%) являются пентозофосфатный путь и изоцитратдегидрогеназа.

1.6. Пируват транспортируется в митохондрии и под действием пируваткарбоксилазы с использованием АТФ и СО₂ образуется оксалоацетат.

2. Образование малонил-КоА. Ацетил-КоА карбоксилируется под действием ацетил-КоА-карбоксилазы. Это АТФ-зависимая реакция, для которой необходим витамин Н (биотин) и СО_2.

3. Удлинение жирной кислоты. Процесс протекает при участии мультиферментного синтазного комплекса. Он состоит из двух полипептидных цепей. Каждая полипептидная цепь содержит по 7 ферментов синтеза жирных кислот (ацетил-КоА-АПБ-трансацетилаза, малонил-КоА-АПБ-трансфераза, β-кетоацилАПБ-синтаза, β-кетоацил-АПБ-редуктаза, β-гидроксиацил-АПБ-дегидратаза, еноил-АПБ-редуктаза, тиоэстераза). Ферменты связаны между собой ковалентными связями. Ацилпереносящий белок (АПБ) является также частью полипептидной цепи, но это не фермент. Его функция связана только с переносом ацильных радикалов. В процессе синтеза важную роль играют SH-группы. Одна из них принадлежит 4-фосфопантетеину, входящему в состав АПБ и вторая - цистеину фермента кетоацил-синтазы. Первую называют центральной, а вторую периферической SH-группой.

Функциональная единица синтеза жирных кислот состоит из половины одного мономера, взаимодействующей с комплементарной половиной второго мономера. Следовательно, на синтазном комплексе одновременно синтезируются 2 жирные кислоты. Активной является только димерная форма комплекса. Перенос субстрата от фермента к ферменту происходит при участии АПБ.

9.1. Реакции синтеза .

1. При участии фермента ацетил-КоА-АПБ-трансацетилазы ацетильная группа ацетил-КоА переносится на SH-группу β-кетоацилсинтазы (периферическую); малонильная группа от малонил-КоА переносится на SH-группу АПБ под действием фермента малонил-КоА-АПБ-трансферазы (центральную).

2. Фермент β-кетоацил-АПБ-синтаза переносит ацетильный остаток с периферической SH-группы на остаток малонила. Это реакция конденсации. Энергия для нее освобождается при одновременном декарбоксилировании. Образуется β-кетоацил-АПБ.

3. При участии фермента β-кетоацил-АПБ-редуктазы с коферментом НАДФН, происходит восстановление оксогруппы в спиртовую и β-кетоацил-АПБ превращается в β-гидроксиацил-АПБ.

4. Фермент β-гидроксиацил-АПБ-дегидратаза удаляет Н₂О из β-гидроксиацил-АПБ и образуется еноил-АПБ.

5. Еноил-АПБ-редуктаза восстанавливает двойную связь с использованием НАДФН. Образуется ацил-АПБ (масляная кислота после первого цикла).

6. Если нужна масляная кислота (бутират), то тиоэстераза (деацилаза) отщепляет масляную кислоту с центральной SH-группы на цитоплазматический HS-КоА.

7. Если необходима жирная кислота с более длинной цепью, остаток масляной кислоты переносится на периферическую SH-группу, а к центральной SH-группе вновь переносится малонил-КоА и процесс присоединения 2-х углеродных атомов повторяется.

8. Этот процесс продолжается до образования пальмитиновой кислоты (часто весь комплекс называют пальмитатсинтазный комплекс). Она отщепляется тиоэстеразой и соединяется с цитоплазматическим HS-КоА. Полученный пальмитоил-КоА может ингибировать пальмитатсинтазу, вызывая диссоциацию комплекса на две полипептидных цепи.

Дальнейшая судьба пальмитоил-КоА двоякая: 1) участие в процессах эстерификации с образованием ацилглицеролов и эфиров холестерола; 2) дальнейшее удлинение цепи (элонгация и десатурация).