4. Атеросклероз

Атеросклероз — это хроническое заболевание, основные прояв­ления которого связаны с образованием в стенке артерий специфи­ческих для данной патологии атероматозных бляшек, вызывающих нарушение кровотока в органах и тканях. Термин «атеросклероз» (от греч. athere— кашица, sclerosis— уплотнение) был предложен в 1904 г. Ф. Маршаном, который выделил это заболевание в каче­стве самостоятельной нозологической единицы из собирательного понятия «артериосклероз», объединявшего практически все виды структурных изменений сосудистой стенки (медиокальциноз, гиа-линоз, атеросклероз и др.).

Осложнения

Коварность атеросклероза состоит в том, что он длительное время протекает бессимптомно и клинически не проявляется до тех пор, пока не нарушается кровообращение соответствующего органа. Как правило, симптомы ишемии появляются при стенози-ровании просвета сосуда более чем на 50% (так называемый гемо­динамически значимый стеноз). Чаще всего атеросклеротическим изменениям подвергаются аорта, артерии сердца, головного мозга, нижних конечностей и почек (рис. 15-7). Поэтому среди причин смерти на первом месте стоят ишемическая болезнь сердца, ин­фаркт миокарда, разрыв аневризмы аорты, ишемический или ге­моррагический инсульт.

Этиология атеросклероза

В настоящее время господствует точка зрения, что атероскле­роз — многофакторное заболевание. Факторы, которые способству­ют развитию атеросклероза, принято называть факторами риска. Они могут проявиться, но могут и не оказывать своего действия. Чем больше факторов риска у человека, тем вероятнее развитие атеросклероза.

Возраст. Известно образное выражение немецкого ученого М. Burgerотом, что «физиологический склероз стариков — судь­ба, а атеросклероз — болезнь». Эти два процесса имеют и доста­точно четкие морфологические отличия. Однако важно отметить, что хотя атеросклероз не является результатом физиологического процесса старения организма, но имеются определенные соотно­шения между атеросклерозом и возрастом. Начальные признаки атеросклероза выявляются на секции уже в 20-летнем возрасте. Однако клинические проявления заболевания чаще всего обнару­живаются у людей старше 30—40 лет, когда уже имеется гемодина­мическизначимоестенозирование.

Пол. Фактором риска в этом смысле является принадлежность к мужскому полу. У мужчин риск развития атеросклероза в 3 раза выше, чем у женщин того же возраста при одинаковом уровне холестерина, а клинически выраженные формы атеросклероза воз­никают у женщин примерно на 10 лет позже, чем у мужчин. С этим в основном связана большая продолжительность жизни женского населения. Точный механизм большей защищенности женщин от атеросклероза пока не полностью ясен. Возможно, это связано с протекторной ролью эстрогенов. Например, развитие атероскле­ротического процесса у женщин, перенесших в возрасте до 30 лет овариэктомию, как правило, ускоряется. Аналогичная тенденция обнаруживается у женщин в связи с наступлением менопаузы.

Наследственность. Атеросклероз нельзя отнести к «чисто на­следственной» патологии. Вместе с тем генетические детерми­нанты оказывают свое влияние на результат воздействия факто­ров окружающей среды (образ жизни, характер питания, вредные привычки и др.). В настоящее время идентифицировано по мень­шей мере 6 мутантных генов — кандидатов на роль эндогенных факторов, предопределяющих развитие атеросклероза. Подобные гены получили название кандидатных генов. Одним из них явля­ется ген, кодирующий рецептор липопротеинов низкой плотности (ЛПНП). Американские ученые J. Goldsteinи М. Brownразработа­ли концепцию о том, что недостаток или дисфункция названных рецепторов приводят к развитию наследственной гиперхолестери- немии. Генетические нарушения в данном случае проявляются в гомо- и гетерозиготной форме. Наиболее опасны гомозиготные формы (один случай на миллион населения), при которых клеточ­ные рецепторы к ЛПНП отсутствуют. У больных с такой патоло­гией концентрация ЛПНП в крови может в 8—10 раз превышать их нормальный уровень. Механизм этого явления состоит в том, что аномалия в структуре рецептора ЛПНП препятствует утили­зации последних клетками печени, а следовательно, приводит к увеличению концентрации циркулирующих атерогенных липидов. Это повышает вероятность развития раннего, резко выраженногои нередко фатального атеросклероза. В 1985 г. работа J. Goldsteinи М. Brownбыла удостоена Нобелевской премии.

На роль кандидатных генов атеросклероза претендует также ген, кодирующий структуру транспортного белка эфира холесте­рина. Мутация этого гена сопровождается нарушением транспорта холестерина из крови в печень и отложением его избытка в интиме артерий.

Аномалия гена, детерминирующего аминокислотную последо­вательность в пептидной цепочке фермента супероксидцисмутазы, приводит к уменьшению антиоксидантной активности крови, на­коплению продуктов перекисного окисления липидов, роль кото­рых в атерогенезе несомненна.

Установлено, что важную роль в генезе атеросклероза играет ген, кодирующий структуру ангиотензинконвертазы — фермента, который катализирует биосинтез ангиотензина-Н. Этот мутантный ген обозначили латинской буквой D. Установлено, что у людей, гомозиготных по данному гену, повышается активность ангиотен­зинконвертазы, в результате чего возрастает уровень ангиотензина-

2. который вызывает вазоконстрикцию и способствует избыточной пролиферации гладкомышечных клеток, участвующих в формиро­вании атеросклеротической бляшки. Более того, оказалось, что у людей, страдающих сахарным диабетом и имеющих генотип DD, резко увеличивается риск развития атеросклероза даже при нор­мальном уровне холестерина и липопротеинов крови.

Дислипопротеинемия. Оптимальный уровень общего холестери­на в крови — 200—230 мг% (5,2—6,0 ммоль/л). При обычном пи­тании в организм человека ежедневно поступает с пищей около 500 мг холестерина, кроме того, столько же образуется в самом организме, главным образом в печени.

На процесс атерогенеза влияет не столько уровень общего хо­лестерина крови, сколько нарушение оптимального соотноше­ния между разными фракциями липопротеинов. В связи с этим для клиники важным является определение трех основных пока­зателей плазмы крови, взятой натощак: 1) общего холестерина;

2. холестерина липопротеинов высокой плотности (ЛПВП);

3. триацилглицеролов. Общий холестерин представляет собой сум­му холестерина, входящего в состав трех липопротеинов: общий холестерин = холестерин ЛПВП + холестерин липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП) + холестерин ЛПНП.

Во всех европейских странах уровень общего холестерина до 250 мг% (6,5 ммоль/л) принято считать умеренной гиперхолестери-немией, от 250до 300 мг% (7,8 ммоль/л) — выраженной гиперхоле- стеринемией и свыше 300 мг% — высокой гиперхолестеринемией. Многочисленные популяционные исследования показали досто­верное возрастание смертности населения от сердечно-сосудистых заболеваний по мере повышения уровня холестерина.

Кроме того, на практике чаще пользуются определением так называемого коэффициента атерогенности(К), который рассчиты­вают по формуле:

К = (холестерин общий — холестерин ЛПВП) / холестерин ЛПВП.

У здоровых людей значение этого коэффициента не превышает 2—3 (максимум 3,5), при прогрессировании атеросклероза может увеличиваться до 4, а иногда даже более 6—7 единиц.

Гипертензия. Сочетание атеросклероза и гипертонии встреча­ется настолько часто, что неоднократно возникали суждения об этиологической и патогенетической общности этих заболеваний. Стойкий подъем кровяного давления любой этиологии намного ускоряет развитие атеросклероза. Это обусловлено тем, что спазм артерий сопровождается сдавлением проходящих в их стенке соб­ственных кровеносных и лимфатических сосудов (vasavasorum) и как следствие нарушением оттока липидов из интимы и медии. Кроме того, повышенный тонус сосудов стимулирует пролифера­цию гладкомышечных клеток, что способствует формированию атеросклеротической бляшки. Вместе с тем атеросклероз может протекать без гипертонии, равно как известны случаи гипертони­ческой болезни, когда в артериальной стенке атеросклеротические тменения вовсе не выявляются.

Курение. Установлено, что выкуривание 1—2 сигарет после еды сопровождается достаточно выраженным и продолжительным подъемом уровня холестерина и атерогенных липопротеинов в крови. Наряду с этим никотин вызывает спазм артерий, в том чис­ле и v. vasorum, нарушая микроциркуляцию в сосудистой стенке, и стимулирует пролиферацию гладкомышечных клеток. Никотин повышает свертываемость крови и способствует тромбообразова-мию в области атеросклеротической бляшки.

Нерациональное питание. Употребление в пищу избыточного ко­личества животных жиров и продуктов, богатых холестерином, в сочетании с недостатком в диете растительных жиров, витаминов и микроэлементов приводит к развитию гиперхолестеринемии, уве­личению содержания атерогенных липопротеинов одновременно со снижением уровня ЛПВП. Наиболее богаты холестерином такие продукты, как зернистая икра, шоколад, мозги, печень, сливочное масло, сметана, сливки,яичные желтки. Кроме того, атерогенность жиров в большой степени зависит от транс- или цисконфигура- ции жирных кислот. В частности, такие жиры, как маргарин, со­держащие искусственные трансизомеры, могут увеличивать риск развития атеросклероза. Атерогенным действием обладают и лег­коусвояемые углеводы (сахар, крахмал), что связано с их способно­стью быстро расщепляться до глюкозы, которая метаболизируется в ацетил-КоА, являющийся субстратом для синтеза холестерина и липидов, поэтому любое избыточное усиление его продукции неиз­бежно ведет к дислипопротеинемии и атерогенезу.

Ожирение. Известно, что для мужчин в возрасте 40—69 лет, у которых избыточная масса тела составляет 30% и более, показатель смертности от заболеваний, непосредственно связанных с атеро­склерозом, увеличивается на 40%, а у женщин того же возраста — на 35%. Ожирение, как правило, сопровождается гиперхолестери-немией и увеличением концентрации атерогенных липопротеинов. При ожирении возникает «порочный круг»: избыточная масса тела способствует развитию гипертензии, сахарного диабета, дислипо­протеинемии, прогрессированию осложнений атеросклероза. Пере­численные состояния приводят к ограничению физической актив­ности, которое способствует увеличению избыточной массы тела.

Стресс и хроническое психоэмоциональное напряжение. Считает­ся признанным, что чрезмерные, особенно длительные стрессовые ситуации способствуют развитию атеросклероза. Достаточно крас­норечиво свидетельствуют об этом результаты секционных иссле­дований более 10 тыс. людей, погибших в фашистском концлагере Дахау в 1940—1945 гг. Энергетическая ценность лагерного рациона в первые годы указанного периода составляла около 1000 ккал в сутки, а к концу войны — 600 ккал. Кроме того, бесчеловечный режим сопровождался постоянными стрессами, истязаниями, тя­желым физическим трудом, чувством абсолютной безысходности и комплексом тяжелых нервно-психических травм. При патолого­анатомическом вскрытии погибших узников в их аорте, коронар­ных и церебральных артериях выявлялся значительный атероматоз, несмотря на полное отсутствие в рационе заключенных животных жиров, в том числе холестерина. Выраженность этих изменений не была связана с возрастом погибших, а находилась в прямой зави­симости от длительности их пребывания в концлагере. Этот при­мер показывает, что значение чрезвычайно сильных и длительных отрицательных эмоций у человека может быть главенствующим фактором риска развития атеросклероза.

Полагают, что одним из механизмов атерогенного действия отрицательных эмоций является активация симпатоадреналовой системы сИзвестно, что гипофункция щитовидной железы является одной из причин прогрессирования атеросклероза. Это связано с тем, что тироксин и трийодотиронин стимулируют катаболизм липидов и их окисление в цикле Кребса, а недостаток названных гормонов способствует преобладанию процессов синтеза липидов над их распадом и как следствие увеличению содержания холестерина и агерогенных липопротеинов в плазме крови.

Подагра. При подагре поражаются не только суставы, но и сосу­ды (преимущественно почек, сердца, легких), что может создавать дополнительные условия для ускоренного развития атеросклеро­тических бляшек.

Жесткость воды. Приводятся данные о том, что в регионах, где население систематически употребляет слишком мягкую воду, среднепопуляционный уровень холестерина выше, чем в соседних регионах, где вода имеет обычную жесткость. По-видимому, от­сутствие в воде определенных микроэлементов оказывает отрица­тельное влияние на липидный обмен.

Патогенез атеросклероза

Многочисленные теории патогенеза атеросклероза укладывают­ся в рамки двух основных положений: 1) первичным при атеро­склерозе является нарушение липидного обмена, а повреждение артериальной стенки — вторичным; 2) основным звеном патоге­неза атеросклероза является повреждение клеточных, соедини­тельнотканных и других структур артериальной стенки различной этиологии.

Первая теория патогенеза атеросклероза, получившая в литера­туре название холестериновой, была сформулирована Н.Н. Анич­ковым в 1915 г. Суть ее сам автор выразил словами: «без холестери­на не может быть атеросклероза». Продолжая свои исследования,

Н.Н. Аничков выдвинул комбинационную теорию происхождения атеросклероза, согласно которой холестерин рассматривается как фактор, непосредственно реализующий атеросклеротические изме­нения артерий. Способствуют отложению холестерина следующие явления: 1) нарушения липидного обмена и его регуляции (кон­ституциональные, эндокринные и др.); 2) алиментарный фактор (избыток холестерина в пище); 3) «механические» влияния (глав­ным образом гемодинамические) на стенки сосудов; 4) первичные изменения артерий (дистрофические, возрастные и др.).

Представления Н.Н. Аничкова о патогенезе атеросклероза лег­ли в основу так называемой инфильтрационно-комбинационной те­ории, которая исходит из положения о том, что основная часть энергетических потребностей артериальной стенки восполняется за счет липидов плазмы крови, которые поступают винтиму и медию путем инфильтрации. Внорме эти липиды проходят в ад-вентицию без задержки и удаляются через систему лимфатических сосудов. В тех же случаях, когда концентрация липидов в крови возрастает, они накапливаются в сосудистой стенке, вызывая раз­витие липидоза. Однако инфильтрационная теория не давала от­вета на два важных вопроса: почему атеросклерозом поражаются только артерии и не поражаются вены и почему нередко развитие атеросклероза происходит при нормальном уровне холестерина и липопротеинов в крови? В связи с этим возникли другие теории атерогенеза.

Эндотелиальная теория утверждает, что «пусковым фактором» для возникновения атерогенной бляшки служит повреждение клеток эндотелия, а роль нарушений липидного обмена сводится к спо­собствующим атерогенезу условиям. Например, известно, что ряд вирусов (Коксаки, Эпштейна—Барр, простого герпеса, цитомега-ловирусной инфекции и др.) может поражать клетки сосудистого эндотелия, нарушая в них липидный обмен и создавая условия для формирования атеросклеротической бляшки. Повреждения внутренней оболочки сосудов могут индуцировать перекиси ли­пидов (по A.Szczeklik, 1980), которые ингибируют в эндотели­альных клетках артерий фермент простациклин-синтетазу. В ре­зультате развиваются локальная недостаточность простациклина (вазодилататор) и относительное преобладание его функциональ­ного антагониста тромбоксана, проявляющего вазоконстриктор-ные свойства. Это приводит к адгезии тромбоцитов на поверхно­сти эндотелия, способствующей повреждению клеток последнего и развитию бляшки.

В 1974 г. появилась моноклональная теория, рассматривающая атероматозную бляшку как своеобразную «доброкачественную опухоль», образование которой вызвано вирусами и мутагенами. Автором этой теории явился американский ученый Е. Bendit, об­ративший внимание на то, что для атеросклеротических пораже­ний характерна пролиферация гладкомышечных клеток. Близка по своей сути к предыдущей теории мембранная гипотеза D. Jacksonи A. Gotto(1976), объясняющая причину пролиферации гладкомы­шечных клеток избыточным поступлением в них неэстерифициро- нанного холестерина, который, встраиваясь в мембранные струк­туры клеток, способствует их гиперплазии.

В нашей стране под руководством академика А.Н. Климова ак­тивно развивается аутоиммунная теория патогенеза атеросклероза, согласно которой этот патологический процесс инициируют ау­тоиммунные комплексы, содержащие липопротеины в качестве антигена. Аутоиммунные комплексы характеризуются следующи­ми особенностями:1) вызывают повреждение эндотелия и тем самым ускоряют проникновение липопротеинов крови в сосуди­стую стенку; 2) продлевают циркуляцию липопротеинов в крови;

3. задерживают окисление и экскрецию холестерина с желчью, т.е. способствуют развитию гиперлипопротеинемии; 4) проявляют цитотоксическое действие, откладываясь и фиксируясь в стенке артерий.

Несмотря на существование различных теорий, наиболее по­пулярной точкой зрения относительно патогенеза атеросклероза остается признание ключевой роли холестерина и атерогенных ли­попротеинов.

Современные представления о роли холестерина и липопротеинов в атерогенезе. Как известно, в крови липиды содержатся в таких двух основных формах, как хиломикроны и липопротеины.

ЛПНП и ЛПОНП осуществляют транспорт холестерина в клет­ки, участвуя в формировании атеросклеротических бляшек, поэто­му их называют атерогенными. ЛПВП способны транспортировать холестерин из клеток эндотелия сосудов в печень, содействуя ре­грессии бляшек, в связи с чем их называют антиатерогенными. Эти различия в свойствах липопротеинов определяются их химическим составом. Так, в структуре ЛПНП находится основное (около 2/3) количество холестерина плазмы, в ЛПОНП — только 1/3 циркули­рующего холестерина, а в ЛПВП — лишь следовые его количества. Кроме того, атерогенность липопротеинов во многом зависит от содержания в их структуре триацилглицеролов (они в основном содержатся в ЛПОНП), а также апопротеинов и фосфолипидов (последних очень много в составе ЛПВП).

■

Транспорт холестерина из плазмы в сосудистую стенку осущест­вляется, главным образом, в виде ЛПНП, более половины кото­рых попадает внутрь клеток эндотелия при помощи мембранных рецепторов, остальные — нерецепторным путем. Установлено, что указанные рецепторы взаимодействуют с апопротеинами, распо­ложенными на поверхности ЛПНП. В лизосомах эндотелиальных клеток ЛПНП распадаются, эфиры холестерина гидролизуется на холестерол и жирные кислоты, после чего жирные кислоты окис­ляются, а холестерол используется для «строительства» клеточных мембран. В ситуациях, когда ткани организма нуждаются в боль­шом количестве холестерина (например, для синтеза клеточных мембран, стероидных гормонов, желчных кислот), активность клеточных ЛПНП-рецепторов возрастает, вследствие чеГо утили­зация холестерина усиливается. В результате этого уменьшаетсясодержание ЛПНП в крови и снижается вероятность транспорта холестерина в артериальную стенку. Если же ткани не нуждаются в дополнительных количествах холестерина, активность рецепторов ЛПНП снижается, концентрация ЛПНП в плазме возрастает, а вероятность формирования атеросклеротических бляшек увеличи­вается.

В отличие от липопротеинов низкой и очень низкой плотности ЛПВП выполняют в организме антиатерогенную функцию. Соглас­но транспортной гипотезе В.Н. Титова, они осуществляют обратный транспорт холестерина из сосудов, органов и тканей, переводя его в другие липопротеины или транспортируя прямо в печень, с после­дующим выведением с желчью в кишечник. В организме холестерин окисляется только в клетках печени. Следовательно, если содержа­ние ЛПВП увеличивается, то одновременно усиливается окисление холестерина. Таким образом, чем больше в крови ЛПВП и холесте­рина в их составе, тем меньше вероятность развития атеросклероза и выше вероятность регресса атеросклеротических бляшек.

Вместе с тем сложную проблему атеросклероза нельзя свести к уровню холестерина и липопротеинов в крови. Неверно строить ра­циональную терапию исключительно на диете по принципу малого содержания холестерина. Такой подход к патогенетически обосно­ванной профилактике упрощен, поскольку, по данным ряда авторов, гиперхолестеринемия отсутствует у 50% больных атеросклерозом.

Морфогенез атеросклероза. В формировании атеросклеротиче­ской бляшки — морфологической основы атеросклероза — важную роль играют как нарушения липидного обмена (дислипопротеи-немии), так и состояние сосудистой стенки. Бляшки могут расти вдоль сосуда, тогда они развиваются медленно, длительно и менее опасны, но могут располагаться и поперек сосуда — такие бляшки часто называют «летальными», поскольку даже единичные образо­вания подобного типа могут привести к сосудистой катастрофе.Предшественниками бляшки часто являются зоны липидной инфидьтрации интимы, так называемые липидные полоски, через которые в сосудистую стенку проникают моноциты. В сосудистой стенке моноциты трансформируются в макрофаги, имеющие ре­цепторы к ЛПНП. В процессе переполнения этих клеток фаго­цитированными липопротеинами они превращаются в пенистые клетки. Имеются данные, что пенистыми клетками могут стано­виться и переполненные липидами гладкомышечные клетки. Ско­пления пенистых клеток и составляют основу липидных полосок. Пенистые клетки могут разрушаться, высвобождая биологически активные вещества, стимулирующие пролиферацию гладкомы­шечных клеток и привлекающие их в субэндотелиальный слой из глубжележащих участков сосудистой стенки. В результате скопле­ния гладкомышечных клеток наблюдается образование небольших выпячиваний эндотелия в просвет сосуда.

В процессе дальнейшего развития бляшек в них появляются соединительнотканные элементы: коллагеновые и эластические волокна, приводящие к уплотнению — склерозу. Этот процесс поддерживается за счет выделения из макрофагов медиаторов кле­точного иммунитета и ростовых факторов, стимулирующих ау­тоиммунные реакции в интиме и пролиферацию фибробластов. В результате образуется плотная фиброзная бляшка.

Конечным этапом формирования бляшек является образование их «осложненных» форм (рис. 15-8). Выступающая в просвет со­суда атеросклеротическая бляшка насыщается солями кальция и нарушает ламинарный поток крови, который в этом месте ста­новится турбулентным. Такая бляшка пропитывается липидами и становится рыхлой. Очевидно, что плотная фиброзная бляшка является потенциально менее опасной, чем ее рыхлая «осложнен­ная» форма, которая вследствие слущивания покрывающего ее эн­дотелия, кальцификации и происходящего в ней клеточного рас­пада таит угрозу образования пристеночного тромба или разрыва сосуда с кровоизлиянием.