Показания к применению и режим дозирования

В связи с тем, что у пациентов, страдающих артериальной гипертензией, блокада α2-адренорецепторов нежелательна (приводит к накоплению норадреналина в синаптической щели, что в конце концов, может уменьшить гипотензивное действие неселективных α-адреноблокаторов и способствовать развитию тахикардии и увеличению сердечного выброса) при длительной терапии, в настоящее время используют лишь селективные α1-адреноблокаторы. Неселективные α- адреноблокаторы (фентоламин) применяют только по специальным показаниям (для купирования и профилактики гипертонических кризов при феохромоцитоме, в том числе и во время операции, или при гипертонических кризах при отмене клонидина, или при приёме тираминсодержащих продуктов на фоне лечения ингибиторами МАО).

В многоцентровом контролируемом исследовании ALLHAT было показано, что длительное применение α1-адреноблокатора доксазозина у больных с артериальной гипертензией достоверно повышает риск развития ХСН в два раза, а общее число сердечно-сосудистых осложнений - на 25%. Поэтому α1-адреноблокаторы следует назначать только определённым категориям пациентов с артериальной гипертензией, у которых эти препараты имеют явные преимущества перед другими антигипертензивными ЛС.

Благодаря тому, что селективные α1-адреноблокаторы, обладают рядом полезных дополнительных свойств (благоприятное влияние на метаболизм липидов и углеводов, агрегацию тромбоцитов, мочеотделение и половую функцию у мужчин), α1-адреноблокаторы в некоторых ситуациях предпочтительнее для длительной терапии артериальной гипертензии, чем другие антигипертензивные ЛС, а именно: у больных с сопутствующей доброкачественной гиперплазией предстательной железы, нарушениями эрекции, сахарным диабетом, атерогенной дислипидемией, хронической обструктивной болезнью лёгких и облитерирующим атеросклерозом сосудов нижних конечностей, а также у злостных курильщиков.

В РФ для длительной терапии артериальной гипертензии используют всего три селективных α1-адреноблокатора - празозин, доксазозин и теразозин. У теразозина отмечено более короткое антигипертензивное действие, чем у доксазозина; поэтому его необходимо принимать несколько раз в день. Как известно, чтобы свести к минимуму риск развития ортостатической гипотонии, лечение доксазозином начинают с назначения препарата в дозе 1 мг/сут. В дальнейшем дозу обычной формы доксазозина удваивают с интервалом в 1-2 нед и под контролем АД доводят до 8-16 мг/сут. Разработана ретардная форма доксазозина - доксазозин GITS. Доксазозин GITS можно сразу назначать в дозе 4 мг/сут. При необходимости через несколько дней или недель дозу доксазозина GITS повышают до 8 мг/сут. Клинические наблюдения показали, что эффект первой дозы не развивается даже при назначении доксазозина GITS' в таблетках по 8 мг.

Другое показание к назначению α1-адреноблокаторов - доброкачественная гиперплазия предстательной железы вне зависимости от уровня АД. α1-Адреноблокаторы можно использовать для лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы у больных как с повышенным, так и с нормальным АД. Для лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы применяют празозин, теразозин, альфузозин и тамсулозин. Такие α1-адреноблокаторы, как альфузозин и тамсулозин, предназначены только для лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы. Эти препараты обладают более избирательным действием на α1A-адренорецепторы, расположенные в гладкой мускулатуре предстательной железы, шейке мочевого пузыр и простатической части уретры. Так, тамсулозин в 20 раз сильнее блокирует α1А-адренорецепторы, чем α1В-адренорецепторы гладкой мускулатуры сосудов.

β-АДРЕНОБЛОКАТОРЫ

β-Адреноблокаторы конкурентно (обратимо) и избирательно ингибируют связывание катехоламинов с β-адренорецепторами. За более чем 40-летний период β-адреноблокаторы заняли прочную позицию в фармакотерапии, в первую очередь в лечении сердечно-сосудистых заболеваний. В настоящее время доказана высокая эффективность β-адреноблокаторов при всех формах ИБС, артериальной гипертензии, ХСН.

Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты

Фармакологические эффекты β-адреноблокаторов можно подразделить на:

• обусловленные блокадой β1-адренорецепторов;

• обусловленные блокадой β2-адренорецепторов;

• не связанные с блокадой β-адренорецепторов. Кардиальные фармакологические эффекты β-адреоблокаторов

связаны с блокадой преимущественно β1-адренорецепторов сердца.

β-Адреноблокаторы, связываясь с β1-адренорецепторами, препятствуют взаимодействию с ними эндогенных катехоламинов, что ведёт к снижению стимулирующего действия G..-белка на аденилатциклазу. Её активность резко падает, что проявляется в замедлении синтеза цАМФ.

Снижение внутриклеточной концентрации цАМФ приводит к тому, что цАМФ-зависимые протеинкиназы, находясь в неактивном состоянии, не могут фосфорилировать мембранные кальциевые каналы, которые остаются закрытыми, и, таким образом, снижается ток ионов кальция из внеклеточного пространства, играющий роль «кальциевой искры», необходимой для массивного высвобождения ионов кальция из депо (саркоплазматического ретикулума). В сократительных кардиомиоцитах снижение внутриклеточной концентрации ионов кальция приводит к тому, что не может образоваться комплекс кальций-тропонин C, способный освободить места связывания сократительных белков актина и миозина, следствие этого - невозможность образования актино-миозинового комплекса и снижение силы сердечных сокращений (отрицательный инотропный эффект).

Уменьшение концентрации ионизированного кальция в клетках проводящей системы сердца приводит к:

• уменьшению ЧСС (отрицательный хронотропный эффект);

• угнетению проводимости (отрицательный дромотроный эффект), в большей степени в антеградном направлении через атриовентрикулярный узел и пучок Кента;

• снижению автоматизма (отрицательный батмотропный эффект), особенно в клетках синусового и атриовентрикулярного узла, предсердий, и в меньшей степени желудочков.

Снижение силы сердечных сокращений и ЧСС способствует уменьшению потребления миокардом кислорода, что обосновывает возможность применения β-адреноблокаторов в качестве антиангинальных ЛС у больных ИБС. Наличие у этой группы ЛС способности угнетать проводимость и автоматизм обусловливает антиаритмическое действие β-адреноблокаторов. Снижение содержания внутриклеточного кальция за счёт блокады β1-адренорецепторов в клетках юкста-гломерулярного аппарата почек сопровождает угнетение выброса ренина в кровь, уменьшение образования ангиотензина II, что наряду со снижением сердечного выброса (за счёт уменьшения силы сердечных сокращений и ЧСС) ведёт к снижению АД и определяет эффективность β-адреноблокаторов в качестве антигипертензивных ЛС.

Блокада β2-адренорецепторов гладкой мускулатуры бронхов также вызывает снижение активности аденилатциклазы и замедление синтеза цАМФ. Снижение концентрации цАМФ внутри клетки риводит к тому, что цАМФ-зависимые протеинкиназы остаются в неактивном состоянии и не способны фосфорилировать и подавлять активность киназы лёгких цепей миозина. Последняя, в свою очередь, начинает активно фосфорилировать лёгкие цепи сократительного белка миозина. При этом миозин, соединяясь с актином, осуществляет сокращение гладкомышечной клетки, сопровождаемое повышением тонуса бронхов и развитием бронхоспазма.По аналогичному механизму β-адреноблокаторы повышают тонус матки (стимуляция родовой деятельности); стимулируют ЖКТ - боль в животе, понос, тошнота, рвота; вызывают некоторое повышение ОПСС за счёт сужения артериол и венул (вплоть до развития синдрома Рейно).Метаболические эффекты β-адреноблокаторов также опосредованы блокадой β-адренорецепторов. Блокада β2-адренорецепторов жировой ткани обусловливает уменьшение активности аденилатциклазы и замедление синтеза цАМФ, последнее приводит к тому, что цАМФзависимые протеинкиназы остаются неактивными и неспособными фосфорилировать и, таким образом, активировать триацилглицеролипазу. В результате происходит угнетение распада триглицеридов в жировой ткани, что препятствует повышению содержания свободных жирных кислот, при этом возрастает содержание триглицеридов в плазме крови, а концентрация общего холестерина не изменяется, содержание холестерина в липопротеидах высокой плотности снижается, уровень холестерина липопротеидов низкой плотности увеличивается. Подобные изменения приводят к повышению коэффициента атерогенности, и объясняют наличие атерогенного эффекта у некоторых β-адреноблокаторов Блокаду β1-адренорецепторов в печени также сопровождает снижение активности аденилатциклазы, замедление синтеза цАМФ и уменьшение работы цАМФ-зависимых протеинкиназ, которые становятся не способны влиять на функцию гликогенсинтетазы. В результате в печени происходит активация синтеза гликогена из глюкозы, что может привести к развитию гипогликемии. Следует отметить, что β-адреноблокаторы могут вызвать и гипергликемию за счёт блокады β2-адренорецепторов клеток островкового аппарата поджелудочной железы (при этом угнетена секреция инсулина). У людей без нарушения углеводного обмена описанные изменения не вызывают клинически значимых последствий. У больных сахарным диабетом в случаях неадекватной противодиабетической терапии β-адреноблокаторы могут привести к развитию серьёзных осложнений (гипогликемическая и кетоацидотическая кома и др.), также они могут маскировать симптомы гипогликемии (дрожь, сердцебиение, потливость), полностью невилируя их, лишая больных сигналов тревоги, и приводят к тому, что больные не принимают соответствующих мер.