Классификация β-адреноблокаторов

На основе фармакологических эффектов β-адреноблокаторы принято подразделять на:

• неселективные (неизбирательные), блокирующие β1- и β2-адренорецепторы (окспренолол®, пропранолол, пиндолол®, тимолол, надолол, соталол);

• кардиоселективные (избирательные), преимущественно блокирующие β1-адренорецепторы (ацебутолол®, талинолол , атенолол , метопролол) (табл. 12-14).

Следует отметить, что ряд β-адреноблокаторов обладает собственной или, как её ещё называют, внутренней (частичной агонистической) симпатомиметической активностью (ВСМА), проявляемой ими при низкой базальной (в покое) эндогенной симпатической активности. При повышении уровня эндогенной симпатической активности (например, при физической нагрузке) проявляется их β-адреноблокирующее действие. К таким препаратам (см. табл. 12-14) относят пиндолол, окспренолол®, ацебутолол®, талинолол. Они в меньшей степени снижают ЧСС и сократимость миокарда в покое, не оказывают негативного влияния на липидный обмен, у них слабее выражен синдром отмены.Выделяют β-адреноблокаторы с дополнительными вазодилатирующими свойствами Гипотензивная и антиангинальная эффективность обычно выше, чем у препаратов без вазодилатирующих свойств. Вазодилатирующие свойства β-адреноблокаторов могут быть обусловлены тремя основными механизмами:

• сочетанием β-адреноблокирующей и α-адреноблокирующей активности (карведилол, проксодолол);

• высвобождением из эндотелиальных клеток оксида азота, обладающего вазодилатирующими свойствами (небиволол);

• выраженной ВСМА в отношении β2-адренорецепторов сосудов (пиндолол®).

При сравнении неселективных и кардиоселективных β-адреноблокаторов можно отметить, что последние в низких дозах мало влияют на физиологические реакции, опосредуемые периферическими β2-адренорецепторами (на тонус бронхов и артерий, секрецию инсулина, мобилизацию глюкозы из печени, сократительную активность матки во время беременности), что делает возможным их осторожное назначение для лечения больных с хронической обструктивной болезнью лёгких, сахарным диабетом, выраженными нарушениями периферического кровообращения (перемежающаяся хромота, синдром Рейно), а также во время беременности (табл. 12-15). Кроме того, кардиоселективные β-адреноблокаторы в минимальной степени ограничивают физическую активность, так как в отличие от неселективных препаратов они не вызывают сужение сосудов скелетной мускулатуры; поэтому при их применении реже наблюдают повышенную утомляемость и мышечную слабость. На фоне назначения кардиоселективных β-адреноблокаторов у некоторых больных, например, с гиперкинетическим типом кровообращения, физическая работоспособность может даже увеличиться.

Все β-адреноблокаторы снижают ответ сердца на нагрузку, АД, ЧСС, атриовентрикулярную проводимость (кроме окспренолола® и пиндолола®, не влияющих на ЧСС и проводимость по атриовентрикулярному узлу), а также обладают выраженным антиаритмическим эффектом.

Фармакокинетика β-адреноблокаторов

Особенности фармакокинетики различных β-адреноблокаторов в значительной мере определяет степень их растворимости в липидах и воде (табл. 12-16). По этому признаку различают 3 группы β-адреноблокаторов:

• липофильные;

• гидрофильные;

• липо- и гидрофильные.

Липофильные β-адреноблокаторы, к которым относят бетаксолол, карведилол, метопролол, окспренолол®, пропранолол, тимолол и др., быстро и полностью (около 90%) всасываются в ЖКТ, легко проникают через ГЭБ (сопровождается повышением частоты побочных явлений со стороны ЦНС - бессонницей, общей слабостью, сонливостью, депрессией, кошмарными сновидениями, галлюцинациями и т.д.). Некоторые липофильные β-адреноблокаторы (карведилол, талинолол) выступают в качестве субстрата для гликопротеина Р Клиническая фармакокинетика»), принимая участие в их всасывании (осуществляют их выделение из энтероцита в просвет кишечника), распределении (предотвращают проникновение черех ГЭБ в ЦНС) и выведении (осуществляют активную секрецию в мочу и желчь). Все липофильные β-адреноблокаторы подвергаются биотрансформации путём окисления с участием изофермента цитохрома Р-450 CYP2D6, причём пресистемный метаболизм β-адреноблокаторов при первом прохождении через печень составляет до 80%. CYP2D6 обладает генетическим полиморфизмом, поэтому у гомозигот по медленным аллелям этого изофермента отмечают более высокую максимальную концентрацию липофильных β-адреноблокаторов в плазме крови. Следовательно, для снижения риска нежелательных лекарственных реакций лечение β-адреноблокаторами у этой категории больных следует начинать с минимальной дозы (см. главу 7 «Клиническая фармакогенетика»). Следует отметить, что биотрансформация липофильных β-адреноблокаторов под действием CYP2D6 имеет стереоселективный характер: CYP2D6 в большей степени метаболизирует правовращающие энантиомеры β-адреноблокаторов, чем левовращающие. Необходимо учитывать, что метаболизм β-адреноблокаторов с эффектом первого прохождения через печень может меняться даже при нормальной функциональной активности гепатоцитов: липофильные β-адреноблокаторы, уменьшая печёночный кровоток (пропранолол, например, на 30%), могут замедлять свой собственный метаболизм в печени и таким образом удлинять период полувыведения при длительном применении. Так, при длительном назначении период полувыведения пропранолола может увеличиться в 2-3 раза по сравнению с однократным приёмом. Пропранолол, как и другие липофильные β-адреноблокаторы, может замедлять выведение из крови других ЛС, которые метаболизируются в печени (например, лидокаина, гидралазина, теофиллина). Снижение биотрансформации β-адреноблокаторов с выраженным пресистемным метаболизмом особенно выражено у больных циррозом печени, застойной недостаточностью кровообращения и в пожилом возрасте (у этих групп больных доза β-адреноблокаторов должна быть снижена). Липофильные β-адреноблокаторы интенсивно связываются с белками плазмы крови (пропранолол на 80-93%). У липофильных β-адреноблокаторов отмечают большой объём распределенияГидрофильные β-адреноблокаторы (атенолол , надолол , соталол и др.) не полностью (30-70%) и неравномерно всасываются в ЖКТ и обычно в незначительной мере (0-20%) метаболизируются в печени. Они выводятся почками в неизменённом виде (40-70%) либо в виде метаболитов. Гидрофильные β-адреноблокаторы имеют более продолжительный период полувыведения (6-24 ч), чем липофильные. Период полувыведения гидрофильных β-адреноблокаторов увеличен у больных со сниженной скоростью клубочковой фильтрации, а также у пожилых; в таких случаях следует уменьшить суточную дозу препаратов за счёт кратности приёма. При выраженной почечной недостаточности более безопасно назначение не гидрофильных, а липофильных β-адреноблокаторов (бисопролол и др.), метаболизм которых протекает в печени. Поскольку выведение гидрофильных β-адреноблокаторов мало зависит от функции печени, они не взаимодействуют с ЛС, метаболизируемыми в печени, и более предпочтительны у больных тяжёлыми заболеваниями печени.

К третьей группе относят β-адреноблокаторы, растворимые как в жирах, так и в воде (ацебутолол®, бисопролол, пиндолол®, целипролол® и др.), они частично подвергаются биотрансформации в печени (40-60%) под действием CYP2D6, остальную часть выводят почки в неизменённом виде. β-адреноблокаторы со сбалансированным клиренсом обычно имеют небольшой период полувыведения (3-12 ч). Так, сбалансированный клиренс бисопролола объясняет низкую вероятность взаимодействия этого препарата с другими ЛС и большую безопасность их применения у больных с умеренной печёночной или почечной недостаточностью. В то же время при тяжёлой печёноч- ной и/или почечной недостаточности суточные дозы β-адреноблокаторов со сбалансированным клиренсом рекомендуют уменьшать в 1,5-2 раза.β-Адреноблокатор эсмолол имеет очень короткий период полувыведения, так как разрушается эстеразами крови. Соответственно, он обладает сверхкоротким действием, которое полностью исчезает через 30 мин после прекращения внутривенной инфузии. Кратковременность действия делает его применение более безопасным у больных с сердечной недостаточностью, а кардиоселективность - у больных с хронической обструктивной болезнью лёгких. Препарат может быть использован при гипертонических кризах, особенно он эффективен при так называемом симпато-адреналовом кризе.

Побочные эффекты и противопоказания к назначению

Основные побочные эффекты β-адреноблокаторов, а также метаболические нарушения при их применении изложены в приложении 4. Следует отметить, что при применении кардиоселективных β-адреноблокаторов частота и выраженность побочных эффектов со стороны дыхательной системы, ЖКТ, ЦНС, мочеполовой системы, а также липидного и углеводного обмена гораздо ниже, чем при применении неселективных β-адреноблокаторов.

Противопоказания к назначению β-адреноблокаторов

• к абсолютным противопоказаниям относят выраженную брадикардию в покое, синдром слабости синусового узла, АВ-блокаду II и III степени (кроме больных с искусственным водителем ритма), кардиогенный шок, отёк лёгких, бронхиальную астму, артериальную гипотензию (ситолическое АД ниже 100 мм рт.ст.);

• к относительным противопоказаниям относят сахарный диабет (допускают назначение селективных β1-адреноблокаторов у больных с сахарным диабетом в стадии декомпенсации, у которых хорошо подобрана противодиабетическая терапия), хроническая обструктивная болезнь лёгких (допускают применение селективных β1-адреноблокаторов), нарушения периферического кровообращения, т.е. при облитерирующих заболеваниях артерий нижних конечностей, синдроме Рейно (допускают применение селективных β1-адреноблокаторов), депрессивные состояния, феохромоцитому, беременность и кормление грудью.

β-Адреноблокаторы - средства, небезразличные для развития плода и новорождённого, отдельные представители данной группы имеют различия между собой в этом плане.

Следует отметить, что в последние годы некоторые β-адреноблокаторы широко используют у беременных для лечения артериальной гипертензии, аритмий, обструктивной формы гипертрофической кардиомиопатии и других патологических процессов без серьёзных осложнений. Проникая через плацентарный барьер (например, атенолол) в I триместре беременности, может негативно влиять на плод; в III триместре при длительном применении может вызвать задержку внутриутробного развития плода, в связи с этим определение соотношения польза/риск при назначении препарата во время беременности обязательно.

Следует упомянуть о существовании у β-адреноблокаторов синдрома отмены, который однако наблюдают крайне редко. Резкое прекращение приёма β-адреноблокаторов опасно, в первую очередь, для больных ИБС, поэтому отменять их следует постепенно. При использовании препаратов с ВСМА риск обострения заболевания меньше. Организм реагирует на любое вмешательство в адаптационные механизмы, поэтому при блокаде β-адренорецепторов может возникнуть компенсаторное повышение чувствительности либо увеличиться количество β-адренорецепторов. Другими вероятными причинами синдрома отмены могут быть увеличение агрегации тромбоцитов и активности гормонов щитовидной железы. Внезапное прекращение применения β-адреноблокаторов проявляется симптомокомплексом (тахикардия, повышение АД, ухудшение течения стенокардии, иногд развитие острого инфаркта миокарда вплоть до летального исхода), обусловленным повышенной активностью симпатической нервной системы. Последнее неблагоприятно сказывается на течении заболеваний сердечно-сосудистой системы. Кроме того, защитное действие β-адреноблокаторов позволяет больным ИБС переносить более высокие нагрузки, связанные с их работой. При резкой отмене препарата больные не успевают перестроиться (не ограничивают в должной мере физическую нагрузку), и поэтому их состояние может существенно ухудшаться.