Клиническая фармакология ингибиторов протонной помпы
К этой фармакологической группе относят омепразол, лансопра-зол, пантопразол, эзомепразол (нексиум*) и рабепразол (париет*).
Ингибиторы протонной помпы неустойчивы в кислой среде просвета желудка, и эти препараты выпускают в виде кишечнорастворимых лекарственных форм: гранулы, заключенные в желатиновую капсулу (омепразол, лансопразол), или спрессованные в виде таблетки (эзо-мепразол), или таблетки, покрытые кишечнорастворимой оболочкой (пантопразол, рабепразол). При попадании в просвет тонкой кишки с высокими значениями рН препараты высвобождаются из лекар-
ственной формы и всасываются. При прохождении через печень образуются неактивные метаболиты, а неизмененные молекулы проникают с системным кровотоком в различные органы и ткани и попадают в «ловушку» в секреторных канальцах париетальных клеток, имеющих наиболее низкие значения рН. Здесь ингибиторы протонной помпы протонируются, образуют катионные сульфенамиды, ковалентно и практически необратимо связывающиеся с SH-группами на внеклеточной части Н+/К+-АТФазы. Кислотопродукция восстанавливается, когда в мембрану секреторных канальцев встраиваются новые молекулы фермента, следовательно, несмотря на достаточно быстрое исчезновение ингибиторов протонной помпы из плазмы крови, блокада образования HCl продолжается более 24 ч. Таким образом, продолжительность фармакодинамического эффекта этих препаратов значительно превышает время их нахождения в кровотоке.
Фармакокинетика. Омепразол, лансопразол, пантопразол и рабе-празол различаются по химическому строению и биодоступности (табл. 21-2). Их метаболизм происходит с помощью в основном CYP2C19 и в меньшей степени CYP3A4; для рабепразола доказано преимущество неэнзиматических механизмов биотрансформации. Так как при метаболизме образуются неактивные продукты, биодоступность будет тем выше, чем меньше метаболитов образуется. Эзомепразол - препарат, содержащий только S-изомер омепразола, который, в отличие от R-изомера, образует меньше неактивных метаболитов. Таким образом, биодоступность эзомепразола выше, чем рацемической смеси омепразола.
Таблица 21-2. Фармакокинетические параметры ингибиторов протонной помпы
Фармакодинамика. Ингибиторы протонной помпы блокируют конечное звено механизма желудочной кислотопродукции, - фермента Н+ / К+-АТФазы. Таким образом, эффект препаратов не зависит от индивидуальной чувствительности Н2-, м-холиновых и других рецепторов на поверхности париетальных клеток.
Ингибиторы протонной помпы обладают выраженным угнетающим действием в отношении секреции соляной кислоты, как базаль-ной, так и ночной, стимулированной пищей, гистамином, холино-миметиками.
Все препараты этой группы обладают эрадикационной активностью в отношении Relicobacter pylori, благодаря своему бактериоста-тическому и антиуреазному действию. Монотерапия ингибиторами протонной помпы приводит к супрессии, но не к уничтожению инфекционного агента. Блокаторы протонной помпы считают обязательными компонентами большинства схем антихеликобактерной терапии хотя бы потому, что в кислой среде большинство антибактериальных препаратов неактивно.
Сведения о сравнении клинической эффективности ингибиторов протонной помпы противоречивы. Однако, по данным большинства источников, при применении препаратов в стандартных дозах омепразол (20 мг/сут), лансопразол (30 мг/сут) и панто-празол (40 мг/сут) обладают сопоставимой клинической эффективностью. Клиническую эффективность оценивают по времени, на протяжении которого удерживается внутрижелудочный рН >4, и по влиянию на репаративные процессы слизистой оболочки пищевода, желудка и двенадцатиперстной кишки. В то же время эффективность эзомепразола (20 мг/сут) и рабепразола (20 мг/сут) выше, чем эффективность омепразола, пантопразола и лансопра-зола.
НЛР. Обычно препараты этой группы хорошо переносятся. Наиболее частые жалобы пациентов, длительно получающих ингибиторы протонной помпы, - головная боль, головокружение, сухость во рту, тошнота, диарея или запор, аллергические реакции, различные варианты кожной сыпи. Могут появляться периферические отеки, увеличиваться активность печеночных трансаминаз, очень редко возникает лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, агра-нулоцитоз, панцитопения, артралгия, миастения, миалгия, неврологические расстройства (галлюцинации, возбуждение, агрессивное поведение, депрессия у ослабленных пациентов), токсический эпи-дермальный некролиз, интерстициальный нефрит, гинекомастия.
Взаимодействие с другими ЛС. Ингибиторы протонной помпы изменяют биодоступность препаратов, всасывание которых зависит от рН (например, солей железа).
Возможные лекарственные взаимодействия ингибиторов протонной помпы связаны с тем, что в метаболизме омепразола, эзомепразо-ла, лансопразола, пантопразола участвуют изоферменты цитохрома Р-450 CYP2d9 и CYP3A4. Ингибитором CYP209 считают флувок-самин, индуктором - рифампицин. К ингибиторам CYP3A4 также относят кларитромицин, эритромицин, итраконазол, кетоконазол, ритонавир, грейпфрутовый сок, к индукторам - карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, рифампицин. В то же время известно, что омепразол ингибирует CYP2d9. Доказано, что омепразол, эзо-мепразол и лансопразол снижают биодоступность кетоконазола, итраконазола, пролонгируют элиминацию варфарина, диазепама, фенитоина. Лансопразол снижает клиренс теофиллина. Клинически значимые взаимодействия с рабепразолом не описаны.
Антациды снижают абсорбцию лансопразола, для других ингибиторов протонной помпы этот вид взаимодействия не доказан.
Основные группы препаратов, используемых при проведении эрадикационной терапии
Антисекреторные препараты
Блокаторы Н2- гистаминовых рецепторов:
поколение - циметидин (гистодил, альтрамет, нейтронорм, беломет, улькометин, симесан, тагамет);
поколение - ранитидин (зантак, гистак, ранисан, ацидекс, зоран, ранигаст, ранитал, рантак, улкосан, улькодин, язитин, ацилок Е);
поколение - фамотидин (антодин, ульфамид, блокацид, гастер, квамател, ульцеран, фамонит, фамосан, пепсид, лецедил, топцид, гастросидин); роксатидин (роксан); назитидин (аксид); мифентидин.
Блокаторы Н2-рецепторов являются одними из наиболее распространённых в настоящее время антисекреторных препаратов. Они находят широкое применение в клинической практике. Оказывают не только антисекреторное действие, но и подавляют базальную и стимулированную выработку пепсина, увеличивают продукцию желудочной слизи, секрецию бикарбонатов, улучшают микроциркуляцию в СОЖ и двенадцатиперстной кишки. При курсовом приеме препаратов отмечается повышение образования простагландинов Е2 в СОЖ, что говорит о цитопротективном действии препаратов.
При приёме внутрь Н2-блокаторы обладают сравнительно высокой биодоступностью, величина которой составляет у низатидина около 90%, у остальных препаратов ниже из-за пресистемного метаболизма в печени, где Н2-блокаторы подвергаются частичной биотрансформации. В значительном количестве, особенно при внутривенном введении, антисекреторные препараты выводятся почками в неизменённом виде, т.е. обладают смешанным клиренсом.
Выявлено, что некоторая часть населения рефрактерна к терапии Н2-блокаторами, причина данного явления пока не выяснена.
Важный элемент терапии Н2-блокаторами - применение их для поддерживающего и противорецидивного лечения. В первом случае принципиально важно не допускать резкой отмены и развития секреторной отдачи, способствующей рецидиву. Это связано с адаптивной реакцией организма на приём Н2-блокаторов в виде изменения плотности рецепторов или их сродства к гистамину. Важно постепенное изменение дозировки и фармакологическая защита другими антисекреторными препаратами. Противорецидивное лечение основано на продолжительном (до нескольких лет) назначении Н2-блокаторов. Антисекреторные препараты обычно прописывают на ночь в уменьшенных дозировках, частота рецидивов по сравнению с плацебо в 2-3 раза ниже.
Ранитидин и фамотидин обладают большей селективностью, чем циметидин. Фамотидин в 40 раз мощнее циметидина и в 8 раз ранитидина, он наиболее длительно воздействует на базальную секрецию, снижая ее до необходимого уровня в течение 10-12 часов. Ранитидин действует 7-8 часов, циметидин 2-5 часов. Максимальное число побочных эффектов дает циметидин, который вступает в лекарственные взаимодействия преимущественно вследствие угнетения печеночного метаболизма.
Концентрация некоторых лекарств в сыворотке крови при приёме одновременно с циметидином повышается. При длительном назначении циметидина в больших дозах наблюдались гематологические (агранулоцитоз, лейко - и тромбопения) и эндокринные (снижение либидо и потенции, гинекомастия, галакторея) сдвиги, а также нарушения со стороны ЦНС (дезориентация, психические расстройства).
В эрадикационной терапии применяют препараты 2-3 поколений.