Зміна функцій клітин при старінні
При старінні:
знижується інтенсивність реплікації ДНК,
виникає фрагментація її молекул,
здатність ДНК до репарації знижується,
зменшується кількість знову синтезованих РНК,
збільшується вміст «неактивного» хроматину в ядрі,
порушуються функції генів-регуляторів і, як наслідок, черговість роботи структурних генів в опероні,
у результаті виникають зміни в структурі синтезованих білків, що роблять їх дефективними,
кількість лізосом і цитоплазматичних білків в клітині зменшується,
відбуваються зміни в ЕПР та апараті Гольджі (в ЕПР зменшується число рибосом на його мембранах, цистерни розширюються; в комплексі Гольджі зменшується площа мембран, спостерігається їх руйнування.
Дані зміни призводять до зниження біосинтетичної активності, пластичних процесів в клітині. Знижується інтенсивність окислювальних процесів і, отже, енергетичний потенціал клітин. Причиною є зменшення в клітинах кількості мітохондрій, зниження в них біосинтетичної активності, порушення їх мембран.
В результаті, в клітинах зменшується вміст АТФ, креатинфосфату і глікогену, але активується аеробний і анаеробний гліколіз, забезпечуючи енергетичні потреби клітин в старіючому організмі.
При старінні підвищення концентрації холестерину в сироватці крові збільшує його зміст і в плазматичній мембрані, що підвищує її мікров'язкість. Це, в свою чергу, знижує активність пов'язаних з мембраною ферментів (наприклад, аденілатциклази), що зменшує вміст цАМФ в клітці.
Зменшується концентрація більшості видів мембранних рецепторів, що знижує зв'язування клітиною гормонів та інших біологічно активних речовин. Підвищення вмісту холестерину і фосфоліпідів в мембранах клітини посилює перекисне окислення ліпідів.
Перераховані зміни на рівні мембран знижують функціональну активність клітин. Наприклад, накопичення холестерину в плазматичній мембрані лімфоцитів знижує їх імунну функцію. У здатних до поділу клітинах в силу цих же обставин фактори росту менш виражено стимулюють розмноження клітин. Інтенсивність мікропіноцитозу зменшується в мембранах багатьох клітин.
В старіючих клітинах збудливих тканин тривалість потенціалу дії і абсолютної рефрактерності збільшується, а функціональна лабільність зменшується, кількість натрію всередині клітин збільшується, а калію – знижується.
2.2. Загибель клітин, що не пов’язана зі старінням
Розглядаючи загибель клітини як біологічну проблему, не пов’язану зі смертю організму як цілого, можна виділити дві крупні категорії цього явища:
смерть клітин в результаті зношування, яка зазвичай протягом більшої частини життя організму врівноважується відповідним заміщенням клітин;
смерть у результаті нормальних процесів розвитку і диференціації.
Заміщення клітин
При нормальному діленні клітин і відсутності їх загибелі маса організму подвоювалася б кожні 50-100 днів. Очевидно, мертві клітини заміщуються новими.
У людини центри смерті і заміщення клітин є в покривних тканинах, а також у кровотворній, травній та репродуктивній системах. Швидкість заміщення клітин в інших органах набагато менша.
У досліді на мишах видаляли дві третини печінки, і через кілька днів її нормальний розмір відновлювався за рахунок ділення клітин, що залишилися. Зріла клітина печінки належить до диференційованих структур, а тому виникає питання: чи проходить ділення зрілих клітин без попередніх морфологічних або функціональних змін, чи ці клітини, перед тим, як ділитися, повертаються до стану, близького до ембріонального? Приведені нижче експериментальні дані свідчать на користь другої можливості.
Під час розвитку плода клітини, котрим належить утворити частину печінки, продукують РНК, що властиві певним стадіям розвитку ембріона і відрізняються від РНК, які продукуються зрілими і диференційованими клітинами печінки. Відтак, різні гени проявляють свою активність на різних стадіях розвитку. Судячи з тих видів РНК, які виробляються регенеруючими клітинами печінки, ці клітини, вірогідно, повертаються у стан, близький до зародкового, а по завершенню регенерації поступово досягають зрілості. Тому заміщення клітин ніяк не можна свести до простого утворення клітин, подібних до втрачених.
Організм людини в цілому складається приблизно з 60 000 млрд. клітин. За грубою оцінкою 250 млрд. цих клітин становлять еритроцити. Якщо тривалість їх життя дорівнює в середньому 120 дням, то щоденно повинні виникати заново 2 млрд. цих клітин. Ще 70 млрд. клітин щоденно гинуть і заміщуються у травному тракті. Ці числа лише підкреслюють той факт, що всі перипетії повсякденного існування тісно пов’язані із взаємодією між втратою клітин та їх придбанням, і якщо одна зі сторін цього процесу якось збивається з ритму (наприклад, у випадку перевиробництва лейкоцитів), то страждає увесь організм.
У нижчих рослин та грибів втрати клітин у результаті загибелі незначні. Однак у вищих рослин вони величезні. Так, у трав’янистих рослин щорічно гинуть клітини усіх надземних частин. Що стосується великих дерев, то, не говорячи про дуже значні втрати клітин, що утворюють листя, квітки і плоди (загибелі уникає лише насіння), гинуть величезні кількості клітин, що утворюють мертву деревину і кору; у порівнянні з цим втрати клітин у тварин здаються невеликими. І тим не менше, високий рівень загибелі клітин у насіннєвих рослин – така ж нормальна риса існування, як і неперервність живих клітин.
Різниця між вищими рослинами і тваринами стосовно довговічності та заміщення клітин ще глибше, ніж здається на перший погляд. Така рослина, як дерево, підтримує свою «молодість» та потужність двома способами:
зберігаючи тонкий чохол з меристематичних клітин (верхівкової, бічної і кореневої меристеми) на своїй зовнішній поверхні і неперервно продовжуючи таким чином процеси ділення і диференціювання клітин;
підтримуючи паралельно до цих процесів таку ж неперервну загибель диференційованих клітин, які або скидаються з листям, квітками і плодами, або постійно перетворюються на мертві провідні чи опорні тканини.
На відміну від рослин, ссавці забезпечують собі тривале існування прямо протилежним шляхом, а саме шляхом підтримання більшої частини своїх клітин у стані активної життєдіяльності. Однак, клітина, що не ділиться, приречена на загибель, в результаті чого тривалість життя ссавців (та й інших багатоклітинних тварин) невелика у порівнянні з довговічними деревами.
Загибель клітин у процесі онтогенезу
Процес нормального розвитку зазвичай уявляється як збільшення числа клітин, їх подальше диференціювання з перетворенням на спеціалізовані клітини і об’єднання цих клітин з утворенням органів та систем. Розвиток – процес динамічний і творчий, а тому характеристика смерті клітин як одного із життєво важливих і необхідних аспектів розвитку може здатися парадоксальною. А між тим загибель клітин відіграє далеко не останню роль у процесі розвитку. Мова йде, по-перше, про метаморфозу і, по-друге, про становлення форми органів і загальної форми тіла.
При метаморфозі відбуваються зміни загальної форми тіла, а також зміни органів, що супроводжують перехід від одного способу життя до іншого (в сутності, видалення одного фенотипу і заміна його на інший). Оскільки ці процеси надзвичайно складні і до того ж організм навіть під час змін, які в ньому відбуваються, продовжує функціонувати, метаморфозу слід розглядати як певну програму придбання і втрати клітин, строго визначену в часі та беззастережно виконувану.
При морфогенезі певна форма може створюватися за рахунок відмінностей у швидкості росту клітин або збільшення їх чисельності. Так, при розвитку органів у процесі морфогенезу надлишок клітин нерідко слугує перешкодою, і деякі тимчасові клітини, необхідні зародкові або личинці, але не потрібні дорослій особині, повинні бути видалені (наприклад, хвіст, який утворюється у зародка людини, але розсмоктується до її народження). Коли організмові не вдається позбавитися непотрібних йому клітин, це нерідко призводить до виникнення різних ембріональних пухлин. Іноді при формуванні протоків яких-небудь залоз утворення в них проміжку відбувається не за рахунок розсування клітин у сторони, а за рахунок загибелі клітин, розташованих у центральній частині структури. Багато органів утворюються шляхом впинання тканин, краї котрих потім зростаються, а утворені на місці зростання шви видаляються згодом за рахунок загибелі клітин; так утворюються очі й частина нервової системи. Таким же чином розділяються пальці на руках і ногах; якщо загибель клітин і їх розсмоктування затримуються, розділення виявляється неповним, і пальці залишаються зрощеними – така аномалія називається синдактилією.
Один із найбільш вражаючих прикладів загибелі клітин як морфогенетичного явища – це процес, в результаті якого брунька крила у зародка курча відділяється від стінки тіла і по мірі розвитку зародка набуває характерну для крила форму. Загибель клітин відбувається поступово в напрямку від тіла зародка вздовж передньої та задньої частин бруньки крила до її кінчика; в результаті ділянка від ліктьової області до плеча відділяється від стінки тіла, дистальні елементи кінцівки набувають відповідної форми і відбувається розвиток крила. Однак найчудовіше у всьому цьому процесі полягає в тому, що якщо клітини, приречені на загибель, ізолювати на певній стадії розвитку і пересадити їх в іншу частину зародка, то вони вмирають «строго за розкладом» (у віці приблизно чотирьох днів), ніби як вони залишалися на своєму первинному місці. Якщо ж їх пересадити трохи раніше, то вони не гинуть, а включаються в ту ділянку зародка, на яку їх пересадили. Час їх загибелі точно визначається якоюсь невідомою зміною, котра в них відбувається у певний момент розвитку, і, ставши одного разу на шлях руйнування, вони вже не можуть з нього зійти. Подібна запрограмована загибель клітин являє собою, звичайно, особливий випадок диференціювання, що передбачає елімінацію.
Природно поставити питання: для чого потрібна загибель клітин, що здається лише марною витратою структур, на побудову яких були витрачені речовина та енергія? Гинучі клітини неважко розпізнати (див. Лізис та аутоліз у розділі 2.1). У системах, що розвиваються, в котрих загибель клітин сприяє становленню форми, причин для такої загибелі багато. Наприклад, загибель клітин у бруньці крила частково залежить від нижче розташованих тканин. Якщо вирощувати ці клітини ізольовано, вони ростуть нескінченно довго; якщо помістити поруч з ними шматочок тканини, яка знаходиться під ними у нормального зародка, то вони швидко гинуть. Каузальним фактором загибелі слугує, очевидно, якась речовина, здатна до дифузії.
Не маючи в розпорядженні прямих доказів, ми можемо припустити, що ядро регулює загибель клітини, так же, як воно регулює її нормальні життєві функції. Розвиток – явище напрочуд упорядковане, складається з багатьох скоординованих подій та процесів. Незважаючи на вбогість наших знань про причини загибелі клітин, цю загибель слід розглядати як частину нормальних процесів розвитку, таких само важливих, як ріст і диференціювання [2].