3.Гос.Система контроля за качеством лс.Требования к фарм анализ.Офс и чфс,структура фс.Стантарт.Образцы.

Качество-совокупность св-в,кот придают ЛС,способность соответствовать своему назначению и отвечают требования установленные гос.стандм качества.За кач. ЛС следит Министерство Здравоохраниения РФ,в структуру к кот входит депертамент гос констроля кач,эффективности,безопасности ЛС и мед техники.

Задачи депертамента контроля:1)подготовка ГФ,2)утверждение нормативно-технической документации на ЛС,стандартов на ЛРС, и на хим реактивы.3)стандартизация методов приготовления ЛС,контроля кач,сроков годности и усл.храниения ЛС.

Стандарт кач. ЛС-НД,содержащая перечень нормализующих показателей и метдов к.к. ЛС и утвержденный Мин.здравоохраниения РФ.

Гос фармакопея-сборник фрмакопейных статей.1778-первая фармакопея на лат яз.ГФ вкл:-общ.фарм статью(ОФС)-документ,утвержденный уполномоченным федеральных органом и содержащий перечень показателей кач. И методов контроля кач.ЛФ,ЛРС,описание биол,микробиол,физ-хим и хим методов анализа,а также требования к используемым пи анализе реактивам,индикаторам,и титрован.р-рам.

-ФС- документ,утвержденный уполномоченным федеральных органом и содержащий перечень показателей кач. И методов контроля кач.ЛС для мед применения.Структура ФС:название субстанции на рус яз,хим название в соответствие с треб ИЮПАК,структурные и Эмперич.формулы и молекул.масса,содержание действующего в-ва,описание,растворимость,подлинность,посторонние примеси,потеря в массе при высушивании или вода,используемая методом карла фишера,микробиол.чистота,кол-ное определение,упаковка маркировка транспотрировка,храниение,срок годности,фарм гр,методы предосторожности.

Стандартные образцы использ для современных методов физ-хим анализа.Использ. гос станд образцы.Станд.р-ры получают смешением использованных р-ров с 1%р-ром хлороводор.к-ты.

Фарм анализ-система оценки кач-ва ЛС на всех этапах производства(от контроля исх сырья до получения конечного продукта).Фарм анализ вкл.изчение стабильности ЛС,установление срока годности и стандартизация готовых ЛФ.Фарм анализ предустматривает исследование фарм субстанций и ЛФ по тем показателям кот,регламентируются ГФ.Фарм анализ вкл:внешний осмотр,установление подлинности,испытание доброкачественности,кол.определение.Удовлетворяет или не удвлетворяет треб ФС.Установление подлинности-установление идентичности ЛС по ФС.(с пом физ-хим,хим или физ методов).Испытание доброкач-установление наличия допустимый пределов фармакологич.неакт.примесей и отсутствия токсиеских.1.Примеси не должны оказывать выраж.влияия на токсичность.2 Примеси не должны в значит мере влиять на хим стабильность в-ва и изменять его физ св-в.3 Примеси не должнывлиять на биофарм св-ва в-ва.Доп примесь-примесь кот не мешает мед применению субстанции.В фарм анализе сущ 2 метода установления примеси:1)эталонный(для иона аммония)2)безэталонный.Колич определение проводят с пом хим методов или физ-хим инструментов.

4.Стабильностьи сроки годности лс.Хранение.Фармакоп требования к упаковке и условиям храниения лс.Пути решения проблемы стабильности.

Срок годн ЛС-время в теч кот ЛС полностью отвечает всем требованиям НД в соответсвии с кот они были выпущены и хранились.Ср.годн устанавливается экспериментально.Ср гон на готовые ЛФ устанавливается не зависимо от ср.годности осн ЛВ.ФС дает понятие «первоначальное ср годн»-не менее 2 лет-определяет изготовитель.усл.хранения должны полностью соблюдаться при транспортировке и хранеие в аптеке.

Порядок определения первоначальных ср.годн.В основе-изучение стабильности(физ-хим,физ биол методы).Предусмотрены изучение стабильности с учетом наиб влияющих усл среды(высокие или низкие температуры,повыш влияние света.).определяют изменение внешнего вида,темп кип,гигроскопичнсть,токсичность.Стабильность-способность ЛС сохр свои св-ва в опр.пределах при хранении в теч всего срока годности.

Стабилизация опр-тся след факторами:1)физ и хим св-вами фарм субстанций и степенью их чистоты.2)физ и хим св-вами впомогат в-в.3)видом ЛФ4)усл технологич процесса5)материалом упаковки

Факторы влиящие на стабильность:1)физ-температура,свет,влажность

При действии света денатируются белки,окисление,разложение субстанции.Группа ЛС:1)не требующие защиты от действия св;2)требующие защиты.При действии кислорода воздуха енолы,пр.эфиры,фенолы,аром амины-восстанавливаются.

Общ режимы:1)ЛС с выраж гигроскопичн св-вами,а также легко окисляющиеся кислородом воздуха реагируют с углекисл газом и их следует Хранить в сухом помещении с относит влажностью менее 50%.2)Лс содержащие кристаллизационную воду при влажности более 65% поглащают воду.Хранят в герметично укупоренной таре при температуре 8-15 и относит вл 50-65%.3)ЛС,изменяющиеся под действием газов хранят в заполненной таре.при закрывании протирают пробку и горлышко.

2)хим факторы:-ОВР(енольн,альдегид,гидразидн гр.),-гидролиз(сл.эф,амиды,латны,лактамы),-рН ср,-растворимость в-в,-гигроскопичность.

3)Биологич факторы:микроорганизмы-приводят к уменьшению стабильноти и инфицированности организма.

Методы физ стабильности: уменшение влажности.,использование покрытий для ЛС

Методы хим стабильности:-применение антиоксидантов,компелексообразователей(для связи катионов металлов),стабилизаторов(ПАВ,Буф р-ры.)

Методы биологич стабилизации:антимкробной стабилизации:соблюдение антисептич усл приготовл ЛС,применение консервантов с бактеричидным действием.

Хранение.Методы ускоренного хранения основаны на правиле Ванн-Гоффа и на ур-ние Аррениуса.

5)Типы реакций, наиболее часто приводящие к изменению веществ под влиянием факторов окружающей среды (окисление, гидролиз, изомеризация, декарбоксилирование, конденсация и пр.) возможность прогнозирования сроков годности на основании методов «ускоренного старения» (уравнения Вант-Гоффа, Аррениуса).

Методы ускоренного хранения (ускоренного старения) позволяют за 15-115 дней при 40-70°С установить сроки хранения, которые, как правило, совпадают с результатами, полученными при хранении Л В при комнатной температуре в течение 3-5 лет. Исследования ведут в климатических шкафах или комнатах, которые имеют устройства, позволяющие автоматически регулировать заданные условия хранения: температуру, влажность, свет. Оценку стабильности осуществляют, исследуя физические и химические изменения ЛВ.

Наиболее простая методика определения сроков годности лекарственных веществ и лекарственных форм изотермическим методом основана па использовании правила Вант-Гоффа: при повышении температуры на 10°С скорость химической реакции возрастает в 2-4 раза. Это правило справедливо только для реакций, протекающих в сравнительно небольшом температурном интервале. Так как для установления сроков хранения обычно используют температурный интервал 10°С и ведут исследования при температуре от 40 до 70°С, то правило Вант-Гоффа оказывается вполне приемлемым. На основании этого правила была разработана «Временная инструкция по проведению работ для определения сроков годности лекарственных средств на основе метода ускоренного старения при повышенной температуре».

Срок годности (С) при температуре хранения (Тхр) связан с экспериментальным сроком годности (С,) при температуре экспериментального хранения (Т',) зависимостью С = КСЭ, где К — коэффициент соответствия:

К= (Тэ-Тхр):10 * А

Методы ускоренного старения, основанные на использовании уравнения Аррениуса, в зависимости от способа термостатирования делятся на изотермические и неизотермические. Суть изотермического метода, каки при использовании правила Вант-Гоффа, сводится к экспериментальному определению констант скорости химической реакции для нескольких фиксированных температур. Выбор последних осуществляют с таким расчетом, чтобы скорость протекающей реакции была приемлемой для выполнения эксперимента. С учетом порядка реакции рассчитывают время, в течение которого концентрация активного вещества уменьшается на 10%, при условии, что продукты разложения не токсичнее исходного соединения. Этот период времени принимают за срок годности данного ЛС. Для выполнения испытаний изотермическим методом необходимо предварительно доказать идентичность процесса разложения при различных температурах.

Зависимость скорости реакции от температуры определяется уравнением Аррениуса:

lgK = lgA – (E/ 2,303RT)

где К— константа скорости при некоторой температуре; Е —- энергия активации, кДж/моль; R — молярная газовая постоянная, равная 8,314 Дж/(моль • К); А — эмпирическая константа; Т— абсолютная температура.

Многочисленными экспериментами было установлено, что уравнение Аррениуса с достаточной точностью описывает зависимость скорости реакции от температуры в широком температурном интервале для реакций различных порядков.

Окисление — процесс, являющийся одной из причин разложения ЛВ. Некоторые из них (производные фенолов) окисляются, находясь в кристаллическом состоянии. Процесс окисления заметно активизируется при растворении. Особенно легко окисляются Л В, проявляющие активные восстановительные свойства (альдегиды, гидразиды, производные феноти-азина и др.). Признаки окисления — изменение окраски ЛВ или его раствора, появление опалесценции. Основным фактором, вызывающим окисление, является кислород, содержащийся в воздухе. Процесс окисления заметно активизируется при повышенной температуре и влажности, ультрафиолетовом облучении. Процесс окисления катализируют различные примеси. Особенно велика роль даже небольших количеств примесей тяжелых металлов, в частности железа (III), меди (II), свинца, никеля и др. Очень часто процессу окисления предшествует процесс гидролиза (суль-фацил-натрия) или, наоборот, гидролитическое расщепление следует за окислительным процессом (аскорбиновая кислота).

Гидролиз — химический процесс, наиболее часто происходящий при хранении ЛВ, производных сложных эфиров, амидов, лактонов, лактамов, имидов, уретанов, уреидов и других классов химических соединений. Некоторые ЛВ гидролизуются даже в кристаллическом виде, особенно при повышенной температуре и влажности воздуха. Значительно активизируется процесс гидролиза в присутствии следов солей металлов (меди, цинка, железа и др.). Наиболее существенное влияние на скорость гидролиза ЛВ в растворах оказывают растворители и pH среды. Обычно растворителем служит вода. Ингибируют процесс гидролиза, действуя растворами хлороводородной кислоты, буферными растворами или растворами щелочей. Выбор стабилизатора зависит от химических свойств ЛВ. Константа скорости гидролиза зависит от pH раствора. Можно установить интервал значений pH среды, при котором константа скорости реакции имеет минимальную величину

При хранении ЛВ могут происходить процессы изомеризации. Реакции рацемизации (образования рацематов) являются причиной значительного снижения фармакологического действия ЛВ, обладающих оптической активностью. Оптические изомеры отличаются друг от друга по фармакологической активности иногда в несколько раз. Например, левовращающий оптический изомер адреналина в 15-20 раз активнее правовращающего. Поэтому в медицинской практике применяют /-изомер. В растворе адреналина постепенно происходит процесс рацемизации — образования смеси обоих изомеров. Этот процесс сопровождается заметным снижением активности ЛВ.

Конденсация — переход вещества в жидкое или твёрдое состояние из газообразного. Максимальная температура, ниже которой происходит конденсация, называется критической. Пар, из которого может происходить конденсация, бывает насыщенным или ненасыщенным.