2.15.3. Таблетки с ионитами
Продление действия лекарственного вещества возможно путем увеличения молекулы лекарственного вещества осаждением его на ионообменной смоле. Вещества, связанные с ионообменной смолой, становятся нерастворимыми и освобождение лекарственного вещества в пищеварительном тракте основано исключительно на обмене ионов. Скорость освобождения лекарственного вещества изменяется в зависимости от степени измельчения ионита (чаще используют зерна размером 300-400 мкм), а также от количества разветвленных его цепей. Вещества, дающие кислую реакцию (анионную), например, производные барбитуровой кислоты, связываются с анионитами, а в таблетках с алкалоидами (эфедрин, атропин, резерпин и др.) используются катионы (вещества со щелочной реакцией). Таблетки с ионитами поддерживают высокий уровень лекарственного вещества в крови обычно в течение 12 часов.
2.16. Гранулы. Микродраже. Спансулы. Драже
Гранулы (Granula). Лекарственная форма для внутреннего применения в виде крупинок (зернышек) круглой, цилиндрической или неправильной формы, содержащей смесь лекарственных и вспомогательных веществ. В ряде случаев порошковидные смеси целесообразно выпускать в виде мелких крупинок – зерен, гранул. Гранулированием можно повысить устойчивость отсыревающих веществ, а также способствовать более быстрому растворению и улучшению вкуса некоторых сложных порошков. При помощи гранул можно совместить реагирующие между собой вещества. Все это дает возможность применять их в педиатрии. Выше сказанное и явилось предпосылкой для появления новой официнальной лекарственной формы – гранул.
В состав гранул входят лекарственные (кроме сильнодействующих) и вспомогательные вещества. В качестве последних применяют сахар, молочный сахар, натрия гидрокарбонат, виннокаменную кислоту, кальция дифосфат двузамещенный, крахмал, декстрин, глюкозу, тальк, сироп сахарный, спирт, воду, пищевые красители, ароматизирующие вещества, консерванты и т.д. Гранулы можно покрывать оболочкой.
Производство гранул осуществляется, как и производство гранулята для таблеток – сухим, влажным способом и структурной грануляцией (эти виды гранулирования описаны в подразделе «Гранулирование»).
Готовые гранулы должны быть однородны по окраске и по размерам.
Размер гранул (определяется ситовым анализом) должен быть 0,2-0,3 мм. Количество более мелких и более крупных гранул не должно превышать в сумме 5%.
Гранулы должны распадаться не более, чем за 15 минут; покрытые оболочкой – не более, чем за 30 минут. Определение распадаемости гранул проводят в навеске 0,5 г (приложение 3 к фармакопейной статье «Таблетки»). При необходимости проводят испытание на растворимость.
Допустимые отклонения в содержании лекарственных веществ в гранулах не должны превышать ±10%.
Гранулы выпускаются в полиэтиленовых пакетах, стеклянных банках оранжевого стекла или алюминиевых стаканчиках.
Хранят гранулы в упаковке в сухом, и если необходимо, защищенном от света месте.
Номенклатура включает гранулы нескольких наименований:
гранулы уродана (Granulae Urodani), выпускаются во флаконах по 100,0 г;
гранулы плантаглюцида (Granulae Plantaglucidi) выпускаются во флаконах по 50,0 г;
гранулы кальция глицерофосфата (Granulae Calcii glycerophosphatis) выпускаются в полиэтиленовых пакетах по 100,0 г и для одноразового приема;
гранулы ретинола ацетата (Granulae Retinoli acetatis) по 300 000 МЕ или по 500 000 МЕ в 1,0 г;
гранулы оразы (Granulae Orazi) выпускаются по 100,0 г во флаконах;
гранулы «Флакарбин» (Granulae Flacarbini) – по 35,0 и 100,0 г в стеклянных банках;
гранулы этазол-натрия для детей (Granulae Aethazoli-natrii pro infantibus) – по 60,0 г во флаконах.
Микродраже. Спансулы. С целью пролонгирования гранул их покрывают пленками высокомолекулярных соединений. Такие гранулы называются микродраже.
Одним из способов получения микродраже является нанесение смеси лекарственных и склеивающих веществ на мелкие зернышки сахара в дражировочных котлах, подобно тому, как это делается в дражировочных котлах с обычным драже.
Полученное микродраже покрывают затем оболочками, замедляющими растворение лекарственного вещества. Если затем микродраже, непокрытые и покрытые с разным временем высвобождения лекарственного вещества смешать в соответствующем соотношении и этой смесью заполнить твердые желатиновые капсулы, получится лекарственная форма, называемая спансулой. Смешивать можно 3-4 и более типов микродраже с разным временем высвобождения лекарственного вещества. Для визуального контроля состава спансулы каждый тип микродраже окрашивают в разный цвет. Микродраже можно применять не только в виде спансул, но и в сочетании взвеси в жидкости. Это особенно удобно, если назначаются большие дозы лекарственных веществ.
Для покрытия микродраже применяют разного состава липидные пленки. Скорость диффузии лекарственного вещества через эти пленки зависит от химической природы жирного вещества и толщины пленки.
Удобным способом получения микродраже является суспендирование порошкообразного вещества в расплавленной смеси покрывающих веществ – воска, цетилового спирта, стеариновой кислоты и т.п. Эта взвесь получается методом распыления. После охлаждения получается микродраже диаметром 30-50 мкм. В зависимости от соотношения лекарственного и покрывающих веществ получают микродраже с различным временем высвобождения активных компонентов. На скорость высвобождения можно влиять, добавляя эмульгатор.
Драже (Dragee) – твердая дозированная форма для внутреннего применения, получаемая путем многократного наслаивания (дражирования) лекарственных и вспомогательных веществ на сахарные гранулы (крупку). Таким образом, вся масса драже образуется путем наслаивания, в то время как у таблеток наслаивается только оболочка. Долгое время типичные драже рассматривались совместно с дражируемыми таблетками.
Промышленное производство драже осуществляется в дражировочных котлах (рис. 2.19), конструкция которых непрерывно совершенствуется.
Рис. 2.19. Котел для изготовления драже итальянской фирмы «Пеллегрини». Общий вид
На заводах процесс получения драже заключается в следующем: в дражировочный котел загружают крупнокристаллический сахар. При вращении котла последний увлажняют сахарным сиропом определенной концентрации до равномерного смачивания и обсыпают сахарной пудрой. Операции полива сахарным сиропом, обсыпки сахарной пудрой и сушки повторяют многократно до формирования глобул (шаровидных гранул). С целью получения глобул одинакового размера их фракционируют с помощью барабанных сит, с расчетом, чтобы в 1 г содержалось около 40 гранул. Полученный таким образом глобулы являются ядром, т.е. сердцевиной для дальнейшего наращивания лекарственных и вспомогательных веществ. С этой целью во вращающемся дражировочном котла глобулы увлажняют сахарным сиропом и обсыпают смесью лекарственных и вспомогательных веществ. После наслаивания веществ проводят сушку теплым воздухом (40-45ºС). Операции увлажнения, обсыпки и сушки повторяют многократно до получения определенного веса драже, т.е. до наслаивания рассчитанного количества лекарственных веществ. Затем проводят сглаживание или полировку драже с помощью сахарного сиропа. Для окрашивания драже в состав сахарного сиропа вводят красители. После чего осуществляют глянцевание драже подобно таблеткам с дражированной оболочкой, описанным в главе «Таблетки».
Драже имеют правильную форму. Масса их колеблется в пределах от 0,1 до 0,5 г. Драже, содержащее одно и то же лекарственное вещество, окрашиваются в разные цвета в зависимости от дозировки (например, драже пропазина массой 0,025 г окрашиваются в голубой цвет, а 0,05 г – в зеленый).
При производстве драже в качестве вспомогательных веществ применяют сахар, крахмал, магния карбонат основной, пшеничную муку, этилцеллюлозу, ацетилцеллюлозу, натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы, гидрогенизированные жиры, стеариновую кислоту, пищевые красители и лаки. Количество талька должно быть не более 3%, стеариновой кислоты – 1%. Для защиты лекарственного вещества от действия желудочного сока драже покрывают оболочкой, при этом применяют те же вещества, что и при получении кишечнорастворимых таблеток.
В виде драже можно выпускать трудно таблетируемые лекарственные вещества. Драже позволяет скрыть неприятный вкус лекарственного вещества, уменьшить их раздражающее действие, предохранить от воздействия внешних факторов. Однако, в этой лекарственной форме трудно обеспечить точность дозирования, распадаемость в требуемые сроки, быстрое высвобождение лекарственных веществ. Драже не рекомендуется детям.
Контроль качества драже проводят согласно фармакопейной статье «Таблетки». Внешний вид оценивают на основании осмотра невооруженным глазом 20 драже. Колебания массы отдельных драже не должны превышать ±10% от средней массы. Драже должны распадаться не более чем за 30 минут, если нет других указаний.
Номенклатура драже включает свыше десяти наименований: «Ундевит», «Гексавит», «Ревит», «Аминазин», «Пропазин», «Диазолин», «Гендевит», «Ренивит», «Ретинола ацетат», «Ретинола пальмитат», «Ферроплекс», «Эргокальциферол».
Драже должны выпускаться в стеклянных или пластмассовых флаконах (банках) с навинчивающимися крышками, предохраняющими их от воздействия внешней среды и обеспечивающими стабильность в течение установленного срока годности.