5.8. Приготовление растворов для инъекций

Технология инъекционных препаратов представляет собой сложное многостадийное производство, включающее как основные, так и вспомогательные процессы.

Изготовление растворов для инъекций проводят в специальных помещениях первого или второго класса чистоты с соблюдением всех правил асептики. Приготовление водных или невязких растворов для инъекций проводят массообъемным методом, с использованием герметически закрываемых реакторов, снабженных рубашкой и перемешивающим устройством. В тех случаях, когда плотность растворителя значительно отличается от плотности воды, используют весовой метод, при котором и лекарственное вещество и растворитель берут по массе. Растворение медленно- или трудно растворяющихся лекарственных веществ ведут при нагревании и перемешивании.

Стадия приготовления раствора включает следующие операции: растворение, изотонирование, стабилизация, введение консервантов, фильтрование.

В зависимости от свойств лекарственных веществ некоторые из операций могут быть исключены, например, изотонирование, стабилизация, введение консервантов.

Изотонирование инъекционных растворов

Среди инъекционных растворов особую группу составляют изотонические, под которыми понимают растворы с осмотическим давлением, равным осмотическому давлению жидкостей организма (плазмы крови, лимфы, спинномозговой жидкости и т.д.). Осмотическое давление растворов является следствием теплового движения молекул растворенного вещества, стремящегося занять возможно больший объем. Оно в организме поддерживаются на постоянном уровне действием саморегуляторов. Осмотическое давление плазмы крови в норме держатся на уровне 72,52 × 10⁴ Н/м² (Па) или 7,4 атм. Растворы с меньшим осмотическим давление называются гипотоническими, с большим – гипертоническими.

При введении большого количества растворов в виде внутрисосудистых инъекций осмотическое давление жидкостей организма нарушается. Объясняется это тем, что клеточные оболочки, обладая свойством полупроницаемости, пропускают воду и препятствуют проникновению многих растворенных в ней веществ. В связи с этим, если клетка снаружи окружена раствором с иным осмотическим давлением, чем давление внутри клетки, то происходит движение воды в клетку или из клетки до выравнивания концентрации, т.е. наблюдается явление осмоса.

При введении в кровь гипертонического раствора (Р_р-ра > Р_{внутри клетки}) – вода выходит из клетки. Она обезвоживается и наступает явление плазмолиза, при котором эритроциты сморщиваются.

При введении гипотонического раствора (Р_р-ра < Р_{внутри клетки}) жидкость переходит вовнутрь клетки до момента выравнивания концентрации. Клетка разбухает, клеточная оболочка при этом может лопнуть, а клетка погибнуть. Это явление носит название лизис, а для эритроцитов – гемолиз.

Кроме того, внутримышечное и подкожное введение неизотонированных растворов вызывает боль, причем она тем сильнее, чем резче осмотическая разница. Поэтому при внутрисосудистом применении некоторых инъекционных растворов необходимо их изотонирование.

Изотонические концентрации лекарственных веществ в растворах можно рассчитать следующими методами:

• метод, основанный на законе Вант-Гоффа;

• криоскопический метод, основанный на законе Рауля;

• метод эквивалентов лекарственных веществ по натрию хлориду.

За рубежом пользуются также графическим методом расчета изотонических концентраций, позволяющим по разработанным номограммам быстро, но с некоторой приближенностью определить количество натрия хлорида, необходимое для изотонирования раствора лекарственного вещества.

Метод, основанный на законе Вант-Гоффа. Известно, что 1 моль любого недиссоциирующего вещества занимает в водном растворе при 0°С и давлении 10,13×10⁴ Н/м² (760 мм.рт.ст.) 22,4 л. То есть раствор, содержащий в объеме 22,4 л, 1 моль растворенного недисоциирующего вещества при О°С имеет осмотическое давление 9,8×10⁴ Н/м².

Для того, чтобы в таком растворе осмотическое давление поднять до давления кровяной плазмы (7,4 атм), необходимо вместо 1 моля недиссоциирующего вещества растворить 7,4 моля или 1 моль этого вещества растворить в соответственно меньшем количестве воды: 22.4 / 7.4 = 3.03 л. В полученный результат необходимо внести поправку, т.к. он верен только для 0°С (или 273° по школе абсолютной температуры), а температура тела составляет 37°С (или 310°К). Поэтому 1 моль вещества следует растворять не в 3.03 л, а в несколько большем количестве воды (310·3.03)/273 = 3.44 л.

Количество молей вещества при этих условиях будет составлять в 1 л раствора 1 : 3.44 = 0.29. Иначе говоря, чтобы приготовить 1 л изотонического раствора, необходимо взять 0.29 моля лекарственного вещества (неэлектролита) и, растворив в воде, довести объем раствора до 1 л:

m = 0.29 M или 0.29 = m / M,

где m – количество вещества, необходимое для приготовления 1 л изотонического раствора, г;

0.29 – фактор изотонии вещества-неэлектролита;

М – молекулярная масса данного лекарственного вещества.

Пользуясь этой формулой, можно рассчитать изотонические концентрации растворов. Например:

• глюкозы (С₆Н₁₂О₆) 0.29·180 = 52.2 г/л или 5.22%;

• гексаметилентетрамин (СН₂)₆N₄ 0.29·140 = 40.6 г/л или 4.06%

Фактор изотонии проще выводится из уравнения Клапейрона-Менделеева:

pV = n R T,

где p – осмотическое давление кровяной плазмы, атм;

V – объем раствора, л;

n – число молей растворенного вещества;

R – газовая постоянная, выраженная для данного случая в атмосферо-литрах, равная 0.082;

Т – абсолютная температура, град.

Отсюда:

n = pV/RT = (7,4 · 1)/(0,082 · 310) = 0,29.

Приведенные расчеты верны, если их проводят для неэлектролитов, т.е. вещества, не распадающиеся при растворении на ионы.

В случае электролитов нужно учитывать, что они диссоциируют в водных растворах, и их осмотическое давление будет тем больше, чем выше степень диссоциации. Например, вещество в растворе диссоциировано на 100%

NaCl = Na⁺ + Cl ^–.

В данном случае число элементарных частиц, оказывающих давление, увеличивается вдвое. Если раствор хлорида натрия содержит в 1 л 0.29 моля NaCl, то он имеет осмотическое давление не 7.4 атм., а в 2 раза больше, 14 атм. Следовательно, фактор изотоничности 0.29 к электролитам не применим. Он должен быть уменьшен от степени диссоциации. Для этого в уравнение Клапейрона-Мендеелеева вводится коэффициент изотоничности і, показывающий во сколько раз увеличивается число частиц вследствие диссоциации. Таким образом , уравнение это принимает вид:

pV = n R T_i ;   n = p V / R T_i ,

откуда m = 0.29M / i.

Коэффициент і зависит от степени и характера электролитической диссоциации и может быть выражен уравнением:

і = 1 + α(n – 1),

где: α – степень электролитической диссоциации;

n – число элементарных частиц, образующихся из одной молекулы при диссоциации.

Для различных групп электролитов коэффициент і может быть подсчитан следующим образом.

1. Для бинарных электролитов с однозарядными ионами типа К⁺А^–, (α = 0,86, n = 2)

і = 1+ 0,86(2 – 1) = 1,86.

2. Для бинарных электролитов с двузарядными ионами типа К²⁺+А^2– (α = 0,50; n = 2)

і = 1+ 0,50(2 – 1) = 1,5.

3. Для тринарных электролитов типа К²⁺+А₂^– и К₂⁺+А^2– (α = 0,75; n = 3)

і = 1+ 0,75(3 – 1) = 2,5.

4. Для слабых электролитов (борная кислота, лимонная кислота и т.д.)

і = 1,1.

Иногда изотоничность растворов достигается с помощью введения других фармакологически индифферентных веществ. Это бывает в тех случаях, когда основное вещество не обеспечивает изотоничности раствора, тогда прибегают к помощи натрия хлорида, натрия сульфата или натрия нитрата и рассчитывают по формуле:

где М₂ – молекулярная масса дополнительного вещества;

i₂ – изотонический коэффициент дополнительного вещества;

m₁ – количество основного вещества, г;

i₁ – изотонический коэффициент основного вещества;

М₁ – молекулярная масса основного вещества.

При составе инъекционного раствора из трех и более компонентов первоначально рассчитывают какой объем могут изотонировать указанные количества всех веществ. Затем определяют по разности, количество дополнительного вещества, чтобы приготовленный раствор был изотоничным. Осмотическое давление многокомпонентного раствора по закону Дальтона складывается из парциальных осмотических давлений отдельных компонентов.

Изотонические концентрации могут быть рассчитаны и по криоскопическому методу, основанному на законе Рауля. Закон Рауля определяет зависимость температуры замерзания раствора от концентрации электролитов в нем. Понижение точки замерзания прямо пропорционально количеству вещества, растворенного в данном количестве растворителя:

Δ t = К · С,

где Δt – депрессия (понижение температуры замерзания) раствора, °С;

К – криоскопическая константа растворителя;

С – концентрация вещества, моль/л.

Изотонические растворы веществ замерзают при одной и той же температуре, т.е. имеют одинаковую температуру депрессии. Температура депрессии сыворотки крови – 0,52°С и, если приготовленный раствор будет иметь депрессию 0,52°, то он будет изотоничен сыворотке крови. Для расчета необходимо знать константы депрессии, предположим 1% растворов лекарственных веществ. Искомую концентрацию изотонического раствора находят по формуле:

.

Например, для глюкозы (депрессия 1% раствора равна 0.1°), тогда

.

Общей формулой для расчетов является:

где: m₁ – количество вещества, необходимое для изотонирования, г;

V – объем, мл;

Δt₁ – депрессия 1% раствора лекарственного вещества.

При расчете многокомпонентных систем пользуются следующими формулами:

– при двух компонентах прописи:

;

– при числе компонентов в прописи более двух:

.

Наиболее простым и удобным является метод расчета по изотоническим эквивалентам натрия хлорида.

Изотоническим эквивалентом вещества по хлориду натрия называется количество хлорида натрия, создающее в одинаковых условиях осмотическое давление, равное осмотическому давлению 1 г данного лекарственного вещества. Например, 1 г безводной глюкозы по осмотическому эффекту эквивалентен 0.178 г хлорида натрия. Это означает, что 1 г безводной глюкозы и 0.178 г хлорида натрия изотонируют одинаковые объемы водных растворов. Или, если, например, эквивалент бромида натрия по хлориду натрия равен 0.62, то это означает, что 1 г бромида натрия и 0,62 г хлорида натрия в одинаковых объемах растворов создают одинаковые осмотические давления. Зная эквивалент лекарственного вещества по натрия хлориду, можно определить его изотоническую концентрацию в растворах. В специальных таблицах приводятся изотонические эквиваленты по хлориду натрия для лекарственных веществ. В случае, когда эквивалент лекарственного вещества неизвестен, необходимо пользоваться другими метода расчета.