Структура гена

Ген пролактина состоит из четырёх интронов и пяти экзонов. Размеры гена составляют около 10000 пар нуклеотидов. Ген представлен единственной копией на гаплоидный набор и расположен в шестой хромосоме. Достаточно сильно удалены от старта транскрипции последовательности, отвечающие за тканеспецифичный характер экспрессии гена пролактина человека и мультигормональный контроль экспрессии гена пролактина человека. Экспрессия гена пролактина гипофизом находится под контролем трёх 5’-регуляторных районов гена. Два из трёх районов содержат места взаимодействия с Pit-1 (специфический для гипофиза транскрипционный фактор, присутствующий в ядрах лактотрофов, соматотрофов и тиреотрофов). Pit-1 участвует в индукции транскрипции гена пролактина. Фактор Pit-1 стимулирует не только экспрессию гена пролактина, но ещё и гена гормона роста (СТГ) и тиреотропного гормона (ТТГ).

3.Биосинтез ,хранение и секреция пролактина

Синтез и секреция аденогипофизом пролактина в основном регулируется гипоталамическим ингибитором дофамином (пролактостатин), а также стимуляторами пролактолиберином и тиреолиберином (рис. 6.8). Образование дофамина происходит в тубероинфундибулярных нейронах дугообразного и перивентрикулярного ядер гипоталамуса. На лактотрофах аденогипофиза выявлено 2 типа дофаминовых рецепторов: D1 и D2 Первые стимулируют аденилатциклазу, а вторые, напротив, ингибируют ее активность. Пролак-толиберин образуется в нейронах переднего гипоталамуса и срединного та-ламуса. Пролактолибериновой активностью обладают также окситоцин, серотонин и вазоинтестинальный пептид. Секреция пролактина зависит и от уровня в крови эстрогенов, глюкокортикоидов и тиреоидных гормонов, изменяющих число рецепторов пролактолиберина и тиреолиберина на лактотрофах. Повышается секреция пролактина при беременности, кормлении грудью, во время сна, физической нагрузки, стресса. Одним из органов-мишеней пролактина является молочная железа, где гормон стимулирует развитие секреторной ткани, рост желез и лактацию, оказывая свой эффект после связывания со специфическим рецептором и образования вторичного посредника цАМФ. В молочных железах пролактин влияет на процессы образования молока, а не на его выделение. При этом гормон стимулирует синтез белка — лактальбумина, а также жиров и углеводов молока. В регуляции роста и развития молочных желез синерги-стами пролактина являются эстрогены, но при начавшейся лактации эстрогены выступают в роли антагонистов пролактина. Эффект пролактина на лактацию во многом опосредуется образованием в печени лактогенного фактора.

Секреция пролактина

Подобно гормону роста человека, гипофизарная секреция пролактина находится под непосредственным гипоталамическим контролем и не регулируется по механизму обратной связи. Гипоталамо-гипофизарная система оказывает как тормозящее, так и стимулирующее влияние на секрецию пролактина через нейро-эндокринные, аутокринные и паракринные механизмы. Ингибирующее действие обусловлено стимуляцией дофаминовых рецепторов дофамином, локализованных на лактотропных клетках. Идентифицировано 5 типов дофаминовых рецепторов: D ₁ - D₅. В гипофизе преимущественно D₂ –рецепторы. Стимуляция дофамином и его агонистами D₂ –рецепторов приводит к ингибированию аденилатциклазы, уменьшению количества внутриклеточного цАМФ и снижение высвобождения и секреции пролактина.

Стимулируют секрецию пролактина эстрогены, пероральные контрацептивы, дофаминовые антагонисты (фентиазины, метоклопрамид), серотонинергические агонисты (5-гидрокситриптофан), адренергические ингибиторы (резерпин, α-метилдофа), опиаты (аналоги энкефалина, морфина), а также гипогликемия. Циметидин, как и гистамин, стимулирует высвобождение пролактина из гипофиза.

К пролактинстимулирующим факторам относятся тиреотропин-рилизинг гормон, нейротензин, окситоцин, гонадотропин-рилизинг гормон, серотонин, меланостимулирующий гормон, вазоинтестинальный пептид, опиаты, ацетилхолин, субстанция Р, бомбезин и ангиотензин.

К пролактинингибирующим факторам относятся дофамин, соматостатин, гамма-аминомасляная кислота, гастрин, гастрин-рилизинг гормон, гонадотропинсвязывающий белок.

Секреция пролактина постоянно тормозится гипоталамическим гормоном дофамина. Дофамин образуется в нейронах паравентрикулярных и серобугорных ядер, в нейронах ядра воронки и дугообразного ядра гипоталамуса, поступает в воротную систему гипофиза и связывается с дофаминовыми рецепторами на лактотропных клетках. Водная нагрузка снижает уровень пролактина в сыворотки крови на 50% и более.

Пролактин секретируется в пульсирующем режиме. У человека секреция имеет четко выраженный пульсирующий режим в течении суток: в период сна секреция пролактина увеличивается (пик в середине сна) и снижается в течение дня, достигая минимальных значений к полудню. Амплитуды высвобождения пролактина повторяются каждые 95 минут. В период сна высота таких амплитуд наивысшая. При пролактиномах суточный ритм секреции пролактина исчезает, но пульсирующее высвобождение пролактина остается. Период полураспада пролактина в крови составляет 20-30 минут.

Регуляция пролактина

Лактотропная функция гипофиза (продуцирование и выделение женского молока) контролируется отделом головного мозга, который называется гипоталамусом. Гипоталамус постоянно подавляет эту функцию главным образом посредством нейромедиатора (вещества, с помощью которого передается возбуждение в нервных клетках) дофамина. Активизация выработки пролактина происходит после родов при помощи другого вещества, выделяемого гипоталамусом, - тиролиберина.

Прямое стимулирующее влияние на секрецию гипофизом пролактина оказывают женские половые гормоны эстрогены, которые, кроме того, задерживают выработку в гипоталамусе веществ, препятствующих выработке пролактина. Повышение секреции пролактина вызывают также стрессовые факторы, прием алкоголя, наркотиков и лекарственных препаратов, оказывающих возбуждающее влияние на психику, половой акт, раздражение шейки матки и нервных окончаний в сосках молочных желез. Выделение пролактина увеличивается при беременности и кормлении грудью ребенка. При беременности увеличивается уровень эстрогенов, что вызывает увеличение концентрации пролактина, но лактации не происходит из-за большого количества женского полового гормонатпрогестерона, тормозящего этот процесс. Содержание прогестерона резко падает после рождения ребенка, что способствует началу лактации.

Активное выделение пролактина начинается, когда ребенка впервые прикладывают к груди, он начинает раздражать сосок, на котором расположены рецепторы, посылающие сигналы к гипоталамусу через спинной мозг. Гипоталамус, получив сигнал, начинает выделение биологически активных веществ, стимулирующих выделение пролактина и тормозящих выделение дофамина. Под действием пролактина начинается лактация.

Секреция пролактина снижается при приеме препаратов, блокирующих выработку дофамина или эстрогенов. Небольшое снижение секреции пролактина возникает при приеме гормонов щитовидной железы, и кортикостероидов.

Нарушение выработки пролактина

Нарушение выработки пролактина гипофизом выражается в неконтролируемом снижении или повышении образования пролактина. Увеличение секреции пролактина (гипергалактия) приводит к самопроизвольному истечению молока из сосков (галакторее). Иногда повышенное выделение пролактина связано с опухолью гипофиза, продуцирующей пролактин, а также с нарушениями функции гипоталамуса, снижением функций щитовидной железы, яичников, печени и почек. При повышенной выработке пролактина у женщин нарушается менструальный цикл, что ведет к развитию бесплодия, снижению полового влечения, увеличению размеров молочных желез, развитию в них кист и мастопатий, которые являются предраковыми заболеваниями.

Недостаточная секреция пролактина (гипогалактия) вызывает недоразвитие молочных желез и нарушение их функции. Такое состояние возникает при функциональной недостаточности гипофиза, которая может возникнуть после сильных кровопотерь во время родов, при перенашивании беременности (уменьшается количество эстрогенов в крови, а значит и выработка пролактина), при приеме некоторых лекарственных препаратов (например, противосудорожных, эстрогенов и др.). Для лечения гипогалактии применяют пролактин, выделенный из гипофизов крупного рогатого скота и свиней. Препарат способствует усилению лактации в послеродовом периоде.