1. Препараты узкого спектра действия, устойчивые к действию пенициллиназы

• Изоксазолиловые пенициллины Оксациллин, Диклоксациллин.

2. Препараты широкого спектра действия, не устойчивые к действию пени­ циллиназы

• Аминопенициллины Ампициллин, Амоксициллин.

• Карбоксипенициллины

Карбенициллин, Карфециллин, Тикарциллин.

• Уреидопенициллины

Азлоциллин, Пиперациллин, Мезлоциллин. Полусинтетические пенициллины, устойчивые к действию пенициллиназы, отличаются от препаратов бензилпенициллина тем, что они эффективны при инфекциях, вызываемых пенициллиназообразующими стафилококками, поэто­му препараты этой группы получили название «антистафилококковые» пеницил­лины. В остальном спектр действия соответствует спектру природных пеницил-линов, но активность значительно ниже.

Оксациллин устойчив в кислой среде желудка, но всасывается из желу­дочно-кишечного тракта всего на 20—30%. Значительная часть связывается с бел­ками крови. Через ГЭБ не проникает.

Препарат применяется внутрь, внутримышечно и внутривенно.

Диклоксациллин отличается от оксациллина высокой степенью абсорбции из желудочно-кишечного тракта (40—45%).

Аминопенициллины отличаются от препаратов бензилпенициллина более широким спектром действия, а также кислотоустойчивостью.

Спектр действия аминопенициллинов включает как грамположительные мик­роорганизмы, так и грамотрицательные (сальмонеллы, шигеллы, кишечную палоч­ку, некоторые штаммы протея, гемофильную палочку). Препараты этой группы не действуют на синегнойную палочку и пенициллиназообразующие стафилококки.

Аминопенициллины применяют при острых бактериальных инфекциях верх­них дыхательных путей, бактериальном менингите, кишечных инфекциях, ин­фекциях желче- и мочевыводящих путей, а также для эрадикации Helicobacter pylori при язвенной болезни желудка.

Ампициллин из желудочно-кишечного тракта всасывается неполно (30-40%). В плазме крови незначительно (до 15—20%) связывается с белками. Плохо проникает через ГЭБ. Из организма выводится с мочой и желчью, где создаются высокие концентрации препарата. Препарат вводят внутрь и внутривенно.

Амоксициллин является производным ампициллина со значительно улуч­шенной фармакокинетикой при приеме внутрь. Хорошо всасывается из желудоч­но-кишечного тракта (биодоступность 90-95%) и создает более высокие концен­трации в плазме крови. Применяется только внутрь.

В медицинской практике используют комбинированные препараты, содержа­щие разные соли ампициллина и оксациллина. К числу таких препаратов отно­сятся ампиокс (смесь ампициллина тригидрата и натриевой соли оксациллина в соотношении 1:1) и ампиокс-натрий (смесь натриевых солей ампициллина и оксациллина в соотношении 2:1). Эти препараты сочетают широкий спектр дей­ствия и устойчивость к пенициллиназе. В связи с этим ампиокс и ампиокс-на-трий применяют при тяжело протекающих инфекционных процессах (сепсис, эндокардит, послеродовая инфекция и др.); при неустановленной антибиотиког-рамме и невыделенном возбудителе; при смешанной инфекции, вызванной грам-положительными и грамотрицательными микроорганизмами. Ампиокс применя­ется внутрь, а ампиокс-натрий вводится внутримышечно и внутривенно.

Главным достоинством карбокси- и уреидопенициллинов является актив­ность в отношении синегнойной палочки (Pseudomonas aeruginosa), в связи с чем эти пенициллины называются «антисинегнойными». Основным показа­нием для препаратов этой группы являются инфекции, вызванные синегной­ной палочкой, протеем, кишечной палочкой (сепсис, раневые инфекции, пнев­монии и др.).

Карбенициллин разрушается в желудочно-кишечном тракте, поэтому вводится внутримышечно и внутривенно. Через ГЭБ не проникает. Около 50% препарата связываются с белками плазмы крови. Выводится преимущественно почками.

Карфециллин, в отличие от карбенициллина, кислотоустойчив и приме­няется внутрь. Тикарциллин активнее карбенициллина, особенно по влия­нию на синегнойную палочку.

Уреидопенициллины в 4—8 раз превосходят карбоксипенициллины по актив­ности в отношении синегнойной палочки. Вводятся парентерально.

Все полусинтетические пенициллины широкого спектра действия разрушаются бактериальными Р-лактамазами (пенициллиназами), что значительно снижает их клиническую эффективность. Исходя из этого, были получены соединения, инак-тивирующие Р-лактамазы бактерий. К ним относятся клавулановая кислота, судь-бактам и тазобактам. Они входят в состав комбинированных препаратов, содер­жащих полусинтетический пенициллин и один из ингибиторов Р-лактамаз. Такие препараты получили название «ингибиторзащищенных пенициллинов». В отли­чие от монопрепаратов, ингибиторзащищенные пенициллины действуют на пе-нициллиназообразующие штаммы стафилококков, обладают высокой активнос­тью в отношении грамотрицательных бактерий, продуцирующих Р-лактамазы, а также эффективны в отношении бактероидов.

Фармацевтической промышленностью выпускаются следующие комбиниро­ванные препараты: амоксициллин/клавулановая кислота (Амоксиклав, Аугмен-тин), ампициллин/сульбактам (Уназин), пиперациллин/тазобактам (Тазоцин).

Препараты группы пенициллина малотоксичны и обладают большой широ­той терапевтического действия. Однако они относительно часто вызывают ал­лергические реакции, которые могут проявляться в виде крапивницы, кожной сыпи, отека Квинке, бронхоспазма и анафилактического шока. Аллергические реакции могут возникать при любом пути введения препарата, но наиболее часто наблюдаются при парентеральном введении. Лечение аллергических реакций зак­лючается в отмене препаратов пенициллина, а также во введении антигистамин-ных средств и глюкокортикостероидов. При анафилактическом шоке внутривен­но вводят адреналин и глкжокортикостероиды.

Кроме того, пенициллины вызывают некоторые побочные эффекты неаллер­гической природы. К ним относится раздражающее действие. При приеме внутрь они могут вызывать тошноту, воспаление слизистой оболочки языка и ротовой полости. При внутримышечном введении могут быть болезненность и развитие инфильтратов, а при внутривенном — флебиты и тромбофлебиты.

ЦЕФАЛОСПОРИНЫ

К цефалоспоринам относится группа природных и полусинтетических анти­биотиков, имеющих в своей основе 7-аминоцефалоспорановую кислоту (7-АЦК).

По химическому строению основа этих антибиотиков (7-АЦК) имеет сходство с 6-АПК. Однако имеются и существенные различия: структура пенициллинов включает тиазолидиновое кольцо, а цефалоспоринов — дигидротиазиновое.

Имеющиеся черты структурного сходства цефалоспоринов с пенициллинами предопределяют одинаковый механизм и тип антибактериального действия, вы­сокую активность и эффективность, низкую токсичность для макроорганизма, а также перекрестные аллергические реакции с пенициллинами. Важными отли­чительными особенностями цефалоспоринов являются их устойчивость к пени-циллиназе и широкий спектр антимикробного действия.

Цефалоспорины принято классифицировать по поколениям, внутри которых выделяют препараты для парентерального и энтерального введения

ЛИНКОСАМИДЫ

Линкомицин, Клиндамицин

В группу линкосамидов входят природный антибиотик линкомицин и его по­лусинтетический аналог — клиндамицин.

Для антибиотиков-линкосамидов характерны следующие общие свойства:

1. способность ингибировать синтез белка в микробной клетке (действуют подобно макролидам);

2. преимущественно бактериостатический тип действия. В высоких концент­рациях могут действовать бактерицидно на грамположительные кокки;

3. узкий спектр действия (преимущественно грамположительные кокки, включая пенициллиназообразующие штаммы стафилококков). Высокоактивны в отношении бактероидов - облигатных неспорообразующих анаэробов;

4. способность накапливаться в костной ткани и суставах;

5. быстрое развитие устойчивости микрофлоры;

6. отсутствие перекрестных аллергических реакций с бета-лактамными анти­биотиками.

Линкосамиды применяются как резервные антистафилококковые препараты при тонзиллофарингите, пневмонии, инфекциях кожи, мягких тканей, костей и суставов, а также при инфекциях, вызванных бактероидами.

Линкомицин всасывается из желудочно-кишечного тракта, при этом пища нарушает абсорбцию препарата. Метаболизируется в печени, выводится преиму­щественно с желчью.

К л индамицин (Далацин С) — более активен, чем линкомицин. В высоких дозах действует на токсоплазмы и плазмодии, поэтому дополнительными пока­заниями к применению являются тропическая малярия (в сочетании с хинином) и токсоплазмоз (в сочетании с пириметамином). У клиндамицина более высокая биодоступность, не зависящая от приема пищи.

При применении линкосамидов могут возникать диспептические расстрой­ства, аллергические реакции.

Наиболее тяжелым побочным эффектом является псевдомембранозный колит, который развивается в результате подавления неспорообразующей анаэробной флоры кишечника и размножения Clostridium difficile, продуцирующего энтеро-токсины, вызывающие деструктивные изменения в стенке кишечника. Колит имеет тяжелое течение, развиваются язвы, вплоть до прободения кишечника и развития перитонита. Для лечения колита назначают внутрь ванкомицин или метронидазол, а также проводят дезинтоксикационную терапию.

АМИНОГЛИКОЗИДЫ

В основе молекулы аминогликозидов лежит циклический спирт-аминоцикли-тол, к которому присоединены аминосахара. Группа аминогликозидов представ­лена природными и полусинтетическими препаратами, которые принято класси­фицировать по поколениям:

1. Аминогликозиды I поколения: стрептомицин, неомицин, канамицин.

2. Аминогликозиды II поколения: гентамицин, тобрамицин, сизомицин.

3. Аминогликозиды III поколения: амикацин.

Все аминогликозиды близки по своим свойствам и различаются, главным об­разом, по активности, спектру действия, выраженности побочных эффектов и устойчивости микроорганизмов.

К общим свойствам аминогликозидов относятся следующие:

1. способность нарушать синтез белка в микробной клетке. Аминогликозиды связываются с 30S-субъединицей рибосом бактериальной клетки, что нарушает движение рибосомы по нити матричной РНК. Аминогликозиды также нарушают процессы считывания кода мРНК, что приводит к синтезу функционально неак­тивных белков;

2. способность нарушать проницаемость цитоплазматической мембраны мик­роорганизмов;

3. бактерицидный тип действия;

4. потенцирование антибактериального действия пенициллинов и цефалос-поринов;

5. широкий спектр антибактериального действия с преимущественным влия­нием на грамотрицательную флору;

6. высокая токсичность для человека, которая выражается в специфическом повреждении почек (нефротоксический эффект), слухового и вестибулярного аппарата (ототоксический эффект), угнетении нервно-мышечной передачи, про­являющимся ослаблением дыхания, снижением мышечного тонуса и двигатель­ной функции;

7. сходные фармакокинетические свойства — аминогликозиды практически не всасываются из желудочно-кишечного тракта (высокогидрофильны), пло­хо проходят через гистагематические барьеры, практически не метаболизиру-ются и выводятся почками в неизмененном виде, создавая в моче высокие концентрации.

Спектр действия аминогликозидов включает многие грамположительные и грамотрицательные микроорганизмы: стафилококки, стрептококки, пневмокок­ки, кишечную палочку, сальмонеллы, шигеллы, клебсиеллы, протей, энтеробак-терии, синегнойную палочку. Аминогликозиды I поколения оказывают угнетающее влияние на микобактерии туберкулеза, возбудителей туляремии и чумы. К аминогликозидам не чувствительны анаэробы, спирохеты и простейшие.

Применяют аминогликозиды при инфекциях различной локализации, вызван­ных грамотрицательными микроорганизмами, при синегнойной инфекции, а так­же при туберкулезе, чуме, туляремии, бруцеллезе.

Аминогликозиды I поколения в настоящее время применяются ограниченно в связи с быстрым развитием устойчивости микрофлоры и высокой токсич­ностью.

Стрептомицин применяется для лечения туберкулеза и терапии ряда особо опасных инфекций (чума, туляремия) в комбинации с тетрациклином. Вводят препарат чаще всего внутримышечно. Оказывает выраженное ототоксическое действие.

Неомицин является самым ототоксичным аминогликозидом. Применяет­ся внутрь для санации кишечника при подготовке к операциям на желудочно-кишечном тракте (неомицин не всасывается в кишечнике) и местно для лечения гнойных поражений кожи (пиодермии, инфицированные экземы и др.). Наруж­но неомицин иногда используют с глюкокортикостероидами (входит в состав комбинированных мазей Локакартен-Н, Синалар-Н и др.). Для парентерального введения препарат не используют в связи с высокой токсичностью.

Канамицин применяется внутрь по тем же показаниям, что и неомицин, и парентерально для лечения туберкулеза.

Аминогликозиды II поколения высокоактивны в отношении синегнойной па­лочки и ряда других микроорганизмов, устойчивых к препаратам I поколения и антибиотикам других групп. К препаратам этого поколения медленнее развива­ется устойчивость.

Основным представителем аминогликозидов II поколения является гента-мицин. Препарат применяется, главным образом, при тяжелых инфекциях (сепсисе, пневмонии, эндокардите, инфекциях мочевыводящих путей и др.), вызванных грамотрицательными бактериями, устойчивыми к другим антибио­тикам. Вводят препарат внутримышечно и внутривенно. Гентамицин использу­ют также местно при лечении инфицированных ран и ожогов. При применении гентамицина возникают побочные эффекты, типичные для аминогликозидов.

Тобрамицин и сизомицин аналогичны по своим свойствам ген-тамицину.

К аминогликозидам III поколения относится амикацин. В отличие от гента­мицина амикацин действует на многие штаммы грамотрицательных бактерий, резистентных к аминогликозидам II поколения, поскольку он не инактивируется бактериальными ферментами. Применяется препарат для лечения наиболее тя­желых инфекций, вызванных множественно устойчивой микрофлорой. Вводит­ся внутримышечно и внутривенно.

При парентеральном применении аминогликозидов необходим систематичес­кий контроль за функцией почек, состоянием слуха и вестибулярной системы. Аминогликозиды противопоказаны при заболеваниях почек и слухового нерва, беременности, миастении.

ТЕТРАЦИКЛИНЫ

К группе тетрациклинов относятся природные и полусинтетические антибио­тики, структурную основу которых составляют 4 конденсированных шести-членных кольца.

Классифицируют тетрациклины в зависимости от способа получения: А. Природные (биосинтетические) антибиотики

Тетрациклин, окситетрациклин. Б. Полусинтетические антибиотики

Метациклин (Рондамицин), доксициклин (Вибрамицин). Общие свойства тетрациклинов следующие:

1. способность ингибировать синтез микробных белков на уровне рибосом. Тетрациклины связываются с 308-субъединицей бактериальных рибосом, в ре­зультате чего приостанавливается процесс удлинения полипептидной цепи;

2. бактериостатический тип действия. Тетрациклины наиболее активны в от­ношении размножающихся микроорганизмов;

3. широкий спектр противомикробного действия;

4. высокая активность в отношении внутриклеточных микроорганизмов;

5. большая липофильность, обеспечивающая препаратам высокую степень всасывания из желудочно-кишечного тракта, способность преодолевать биоло­гические барьеры и накапливаться в тканях;

6. способность связывать, в хелатные комплексы двухвалентные ионы - желе­за, кальция, магния, цинка.

Как антибиотики широкого спектра действия тетрациклины применяются при многих инфекционных заболеваниях. В первую очередь тетрациклины показаны при бруцеллезе, риккетсиозах (сыпной тиф, лихорадка Ку и др.), чуме, холере, туляремии. Тетрациклины назначают при заболеваниях, вызываемых кишечной палочкой (перитониты, холециститы и др.), дизентерийной палочкой (бацилляр­ная дизентерия), спирохетами (сифилис), хламидиями (трахома, орнитоз, моче­половой хламидиоз и др.), микоплазмами (возбудителями атипичной пневмонии). Тетрациклины также используют для эрадикации Helicobacter pylori при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки.

Широкое применение тетрациклинов в медицинской практике привело к появлению большого количества резистентных к этим антибиотикам штам­мов стафилококков, энтерококков и пневмококков. При этом вырабатывается перекрестная устойчивость по отношению ко всем препаратам тетрацикли-нового ряда.

Длительность антибактериального действия препаратов данной группы нео­динакова. По этому признаку среди них следует различать:

а) тетрациклины короткого действия (6-8 ч) - тетрациклин и окситетрациклин;

б) тетрациклины длительного действия (12-24 ч) - метациклин и докси­ циклин.

Тетрациклины обычно назначают внутрь (в капсулах или таблетках, покрытых оболочкой). Препараты короткого действия назначают 4 раза в сутки, длительно­го - 1-2 раза в сутки. Кроме того, при тяжелых формах гнойно-септических за­болеваний растворимые соли тетрациклинов вводят парентерально (внутримы­шечно, внутривенно, в полости тела).

При применении тетрациклинов нередко возникают побочные эффекты ал­лергической и неаллергической природы. Наиболее частым проявлением аллер­гических реакций является кожная сыпь и крапивница, в редких случаях могут возникнуть отек Квинке и анафилактический шок.

Из побочных эффектов неаллергической природы следует отметить раздража­ющее действие на слизистые пищеварительного тракта (тошнота, рвота, боли в животе, метеоризм, поносы) при пероральном применении, а при внутривенном введении в случае попадания на стенку вены - образование тромбофлебитов.

Тетрациклины оказывают гепатотоксическое действие, особенно выраженное при нарушении функций печени.

Антибиотики данной группы оказывают общее катаболическое действие: уг­нетают синтез белка, способствуют выведению из организма аминокислот, вита­минов и других соединений.

Тетрациклины депонируются в костной ткани, в том числе в тканях зубов, и образуют труднорастворимые комплексы с кальцием, в связи с чем нарушается образование скелета, происходит окрашивание и повреждение зубов. По этой причине тетрациклины не следует назначать детям до 12 лет и беременным.

Характерным побочным эффектом тетрациклинов является дисбактериоз и суперинфекция с возникновением орального и других видов кандидоза. В редких случаях может возникнуть псевдомембранозный энтероколит.

Противопоказаны тетрациклины при беременности, кормлении грудью, тя­желой патологии печени и почек.