Розділ 3. Приготування розчинів

3.1 Технологічні стадії приготування розчинів

Технологія інфузійних препаратів - складне багатостадійне виробництво, що включає як основні, так і допоміжні процеси.

Виготовлення розчинів для інфузій проводять у спеціальних приміщеннях першого або другого класу чистоти з дотриманням правил асептики. Приготування розчинів для інфузій проводять масооб'ємним методом, з використанням герметично закритих реакторів, забезпечених сорочкою і перемішуючим пристроєм. Розчинення повільно- або важкорозчинних лікарських речовин ведуть при нагріванні і перемішуванні.

Стадія приготування розчину включає наступні операції:

• розчинення,

• ізотонування,

• стабілізація,

• фільтрування.

В залежності від властивостей лікарських речовин деякі з операцій можуть бути виключені, наприклад ізотонування, стабілізація, введення консервантів.

3.2 Ізотонування розчинів

Серед інфузійних розчинів особливу групу складають ізотонічні, під якими розуміють розчини з осмотичним тиском, рівним осмотичного тиску рідин організму (плазми крові, лімфи, спинно-мозкової рідини і т. Д.) Осмотичний тиск розчинів є наслідком теплового руху молекул розчиненої речовини, що прагне зайняти можливо більший обсяг. В організмі воно підтримується на постійному рівні дією саморегуляторів. Осмотичний тиск плазми крові в нормі тримається на рівні 72,52х104 Н / м2 (Па), або 7,4 атм. Розчини з меншим осмотичним тиском називаються гіпотонічними, з великим - гіпертонічними.

При введенні великої кількості розчинів у вигляді внутрішньосудинних інфузій осмотичний тиск рідин організму порушується, так як клітинні оболонки, володіючи властивістю напівпроникності, пропускають воду і перешкоджають проникненню багатьох розчинених у ній речовин. У зв'язку з цим, якщо клітина зовні оточена розчином з іншим осмотичним тиском, ніж тиск всередині клітини, відбувається рух води в клітину або з клітини до вирівнювання концентрації, т. Е. Спостерігається явище осмосу.

При введенні в кров гіпертонічного розчину (Р р-ра> Р всередині клітини) - вода виходить з клітки. Вона зневоднюється, внаслідок чого настає плазмоліз, при якому еритроцити зморщуються.

При введенні гіпотонічного розчину (Р р-ра <Р всередині клітини) рідина переходить усередину клітини до моменту вирівнювання концентрації. Клітка розбухає, клітинна оболонка при цьому може лопнути, а клітина загинути. Даний процес називають лізис, а для еритроцитів - гемоліз.

Крім того, внутрішньом'язове і підшкірне введення неізотонірованних розчинів викликає біль, причому вона тим сильніше, чим різкіше осмотична різниця. Тому при внутрішньосудинному застосуванні деяких ін'єкційних розчинів необхідно їх ізотонування.

Ізотонічні концентрації лікарських речовин в розчинах можна розрахувати такими методами:

1. метод, заснований на законі Вант-Гоффа;

2. кріоскопічний метод, заснований на законі Рауля;

3. метод еквівалентів лікарських речовин по натрію хлориду.

За кордоном користуються також графічним методом розрахунку ізотонічних концентрацій, що дозволяє за розробленими номограммам швидко, але з деякою наближеністю визначити кількість натрію хлориду, необхідне для ізотонування розчину лікарської речовини.

Метод, заснований на законі Вант-Гоффа. Відомо, що 1 моль будь-якого недисоціюючої речовини займає у водному розчині при 0 ° С і тиску 10,13х104 Н / м2 (760 мм рт. Ст.) 22,4 л. Тобто розчин, що містить в обсязі 22,4 л, 1 моль розчиненої недисоціюючої речовини, при 0 ° С має осмотичний тиск 9,8х104 Н / м2.

Для того щоб у такому розчині осмотичний тиск підняти до тиску кров'яної плазми (7,4 атм), необхідно замість 1 недисоціюючої речовини розчинити 7,4 або 1 моль цієї речовини в відповідно меншій кількості води: 22,4 / 7,4 = 3,03 л. В отриманий результат необхідно внести поправку, так як він вірний тільки для 0 ° С (або 273 К за шкалою абсолютної температури), а температура тіла - 37 ° С (або 310 К). Тому 1 моль речовини слід розчиняти не в 3,03 л, а в більшій кількості води

310 * 3,03 / 273 = 3,44 л.

Кількість молей речовини при цих умовах буде становити в 1 л розчину 1 / 3,44 = 0,29. Інакше кажучи, щоб приготувати 1 л ізотонічного розчину, необхідно взяти 0,29 моля лікарської речовини (неелектроліту) і, розчинивши у воді, довести об'єм розчину до 1 л:

m = 0,29 * М або 0,29 = m / М,

де m - кількість речовини, необхідне для приготування 1 л ізотонічного розчину, г;

0,29 - фактор ізотонії речовини-неелектроліту;

М - молекулярна маса даного лікарського речовини.

Користуючись цією формулою, можна розрахувати ізотонічні концентрації розчинів. наприклад:

глюкози (С6Н12O6) 0,29 * 180 = 52,2 г / л або 5,22%;

гексаметилентетраміну (CH2) 8N4 0,29 * 140 = 40,6 г / л або 4,06%.

Фактор ізотонії простіше виводиться з рівняння Клапейрона-Менделєєва:

PV = nRT,

де Р - осмотичний тиск кров'яної плазми, атм;

V - об'єм розчину, л:

п - число молей розчиненої речовини;

R - газова постійна, виражена для даного випадку в атмосферо-літрах, рівна 0,082;

Т - абсолютна температура, К.

Звідси:

n = P * V / R * T = (7,4 * 1) / (0,082 * 310) = 0,29.

Наведені розрахунки вірні, якщо їх проводять для неелектролітів, т. Е. Речовин, що не розпадаються при розчиненні на іони.

Для розрахунків ізотонічності електролітів потрібно враховувати, що вони дисоціюють у водних розчинах, і їх осмотичний тиск буде тим більше, чим вище ступінь дисоціації. Наприклад, речовина в розчині дисоційована на 100% NаС1 = Nа + + С1. У даному випадку число елементарних частинок, які чинять тиск, збільшується вдвічі. Якщо розчин хлориду натрію містить в 1 л 0,29 моля NаС1, то він має осмотичний тиск не 7,4 атм, а в 2 рази більше. Отже, фактор ізотонічності 0,29 до електролітів непридатний. Він повинен бути зменшений від ступеня дисоціації. Для цього в рівняння Клапейрона-Менделєєва вводиться коефіцієнт ізотонічності (i), який показує, у скільки разів збільшується число часток внаслідок дисоціації. Таким чином, рівняння приймає вигляд:

Р * V = п * R * Т * i; п = R * V / R * T * i,

звідки т = 0,29 * М / i.

Коефіцієнт i залежить від ступеня і характеру електролітичноїдисоціації і може бути виражений рівнянням:

i = 1 + а * (n - 1),

де а - ступінь електролітичної дисоціації;

п - число елементарних частинок, що утворюються з однієї молекули при дисоціації.

Для різних груп електролітів коефіцієнт 1 може бути підрахований таким чином.

Для бінарних електролітів з однозарядними іонами типу К + А- (а = 0,86, n = 2)

1 = 1 + 0,86 * (2 - 1) = 1,86.

Для бінарних електролітів з двузарядними іонами типу К2 + А2- (а = о, 50; n = 2)

i = 1 + 0,50 * (2 - 1) = 1,5.

Для трінарних електролітів типу К2 + А2- і К2 + А2- (а = 0,75; n = 3)

i = 1 + 0,75 x (3 - 1) = 2,5.

Для слабких електролітів (борна кислота, лимонна кислота і т. Д.)

i = 1,1.

Іноді ізотонічність розчинів досягається за допомогою введення інших фармакологічно індиферентних речовин. У тих випадках, коли основна речовина не забезпечує ізотонічності розчину, використовують натрію хлориду, натрію сульфату або натрію нітрату

При складі ін'єкційного розчину з трьох і більше компонентів спочатку розраховують, який обсяг можуть ізотунувати зазначені кількості всіх речовин. Потім визначають по різниці кількість додаткової речовини, щоб приготований розчин був ізотонічний. Осмотичнийтиск багатокомпонентного розчину за законом Дальтона складається з парціальних осмотичних тисків окремих компонентів.

Ізонічні концентрації розраховують по кріоскопічному методу, заснованому на законі Рауля. Закон Рауля визначає залежність температури замерзання розчину від концентрації електролітів у ньому. Зниження точки замерзання прямо пропорційно кількості речовини, розчиненого в даній кількості розчинника:

Δt = К * С,

де М - депресія (зниження температури замерзання) розчину, ° С;

К - кріоскопічна константа розчинника;

С - концентрація речовини, моль / л.

Ізотонічні розчини речовин замерзають при одній і тій же температурі, т. Е. Мають однакову температуру депресії. Температура депресії сироватки крові - 0,52 ° С і, якщо приготовлений розчин матиме депресію 0,52 ° С, то він буде ізотонічний сироватці крові. Для розрахунку необхідно знати константи депресії, припустимо 1% розчинів лікарських речовин. Шукану концентрацію ізотонічного розчину знаходять за формулою:

x = (0,52 / Δt) * 1%

Наприклад, для глюкози (депресія 1% розчину дорівнює 0,1 °), тоді

x = 0,52 / 0,1 = 5,2%.

Загальною формулою для розрахунків є:

m1 = (0,52 * V) / (Δt1 * 100)

де т1 - кількість речовини, необхідне для ізотонування, г;

V - об'єм, в мл;

Δt1, - депресія 1% розчину лікарської речовини.

При розрахунку багатокомпонентних систем користуються такими формулами:

при двох компонентах прописи:

m2 = V * (0,52 - Δt2) / (Δt2 * 100)

при числі компонентів в пропису більше двох:

m3 = V * (0,52 - (Δt2 + Δt3 + ...)) / (Δt1 * 100)

Найбільш простим і зручним є метод розрахунку по ізотонічним еквівалентам натрію хлориду.

Ізотонічним еквівалентом речовини по натрію хлориду називається кількість натрію хлориду, що створює в однакових умовах осмотичний тиск, рівний осмотичному тиску 1 г даного лікарського речовини. Наприклад, 1 г безводної глюкози по осмотичному ефекту еквівалентний 0,178 г хлориду натрію. Це означає, що 1 г безводної глюкози і 0,178 г хлориду натрію ізотонують однакові обсяги водних розчинів. Або, у разі якщо, наприклад, еквівалент броміда натрію по хлориду натрію дорівнює 0,62, то це означає, що 1 г броміду натрію і 0,62 г хлориду натрію в однакових обсягах розчинів створюють однакові осмотичні тиски. Знаючи еквівалент лікарської речовини по натрію хлориду, можна визначити його ізотонічну концентрацію в розчинах. У спеціальних таблицях наводяться ізотонічні еквіваленти по натрію хлориду для лікарських речовин. У випадку, коли еквівалент лікарської речовини невідомий, необхідно користуватися іншими методу розрахунку.