Өсімдік тектес заттар

Сүйкімді лапыз (Colchicumspeciosum Stev.) және күзгі лапыз (Colchicumautumnale L.) алкалоиды – колхаминнің митозға қарсы айқын белсенділігі бар.

Колхамин (демеколцин, омаин) тері обырында (метастазасыз) жағылма түрінде жергілікті қолданылады. Бұл кезде, қатерлі жасушалар өледі, ал эпителийдің қалыпты жасышалары айтарлықтай зақымдалмайды. Дегенмен, емдеу кезінде тітіркендіргіш әсер (гиперемия, ісіну, ауыру сезімі) болуы мүмкін, бұл емдеу арасында үзіліс жасауға мәжбүр етеді. Некроздық қабат түскеннен кейін, жара косметикалық түрде жақсы жазылады.

Колхамин резорбтивті әсер еткенде қанның түзілуін айтарлықтай күшті тежейді, диарея, шаштың түсуіне әкеледі.

Қызғыш барвинок (Vincarosea L.) өсімдігінің алкалоиды винбластин мен винкристиннің және жартылай синтетикалық алкалоид винорельбиннің де ісікке қарсы белсенділігі анықталған. Олар митозға қарсы әсер етеді, сондай-ақ колхамин тәрізді митозды метафаза кезеңінде тежейді.

Винбластин (розевин) лимфогранулематоздың таралған түрінде және хорионэпителиомада ұсынылады. Сонымен қатар, оны винкристин сияқты ісік ауруларының жұптастырылған химиятерапиясында кеңінен қолданады. Препаратты көк тамырға енгізеді.

Винбластиннің уытты әсері қан түзілуінің тежелуімен, диспепсиялық бұзылыстармен, іште ауыру сезімімен сипатталады. Препараттың айқын тітіркендіргіш әсері бар және флебиттердің себебі болуы мүмкін.

Қызғыш барвиноктың басқа алкалоиды – винкристин – жіті лейкоздың біріктірілген емінің компоненттерінің бірі ретінде, сондай-ақ басқа гемибластоздарда және нағыз ісіктерде қолданылады. Препаратты көк тамырға енгізеді.

Винкристиннің уытты әсері әр түрлі көріністе болады. Қан түзілуді аз тежей отырып, ол неврологиялық бұзылыстарға (атаксия, жүйке-бұлшықетке берілудің бұзылуы, невралгия, парестезия), бүйректің зақымдалуына (полиурия, дизурия) және басқаларға әкелуі мүмкін.

Винорельбин сүт безінің және өкпенің ұсақ жасушалы емес обырында қолданылады.

Өсімдік тектес препараттарға подофиллин де (қалқанша тәрізді подофилл – Podophyllum peltatum L.тамырының заттар қоспасы) жатады. Ол көмейдің және қуықтың папилломатозында жергілікті қолданылатын дәрілік заттардың бірі. Қазіргі кезде подофиллиннің жартылай синтетикалық туындысы эпиподофиллотоксиндер қолданылады. Оларға тенипозид (вумон) пен этопозид (вепезид) жатады. Этопозид өкпенің ұсақ жасушалы обырында, Юинг ісігінде, ал тенипозид – гемибластоздарда тиімді болып шықты.

Өсімдік тектес препараттарға тис ағашының алкалоиды, митозға қарсы белсенділігі бар таксандар да жатады. Оларды сүт безінің, аналық бездің обырында, өкпенің ұсақ жасушалы емес обырында, бас пен мойынның эпителийлік ісігінде қолданады.

Гормондық препараттар және гормондардың антагонисттері

Ісікті емдеу үшін гормондық препараттардан негізінен келесі топтың заттары пайдаланылады:

Андрогендер – тестостерон пропионаты, тэстэнат және т.б.

Эстрогендер – иэтилстильбестрол, фосфэстрол, этинилэстрадиол және т.б.

Кортикостероидтар – преднизолон, дексаметазон, триамцинолон

Гормонға тәуелді ісіктерге ықпал ететін гормондық препараттар әсер ету механизмі бойынша жоғарыда қарастырылған цитостатикалық препараттардан айтарлықтай ерекшеленеді. Атап айтқанда, жыныстық гормондардың әсер ету принципінің мәні – жасушаның бөлінуін тежеу және олардың жетілуіне ықпал ету. Жасушалардың бұзылған гуморалдық реттелу қызметі белгілі бір дәрежеде қалпына келетін болуы керек.

Андрогендерді сүт безінің обыр ауруында қолданады. Оларды менструация циклі сақталған әйелдерге және менопаузасы 5 жылдан аспаған жағдайда қолданады. Сүт безі обырында андрогендердің жағымды әсерінің мәні эстрогендердің өндірілуінің тежелуімен көрінеді.

Топтар	Препараттар	Негізгі қолдану көрсеткіштері
Гормондар	Андрогендер Тестестерон пропионаты Эстрогендер Фосфэстрол Этинилэстрадиол Гестагендер Медроксипрогестерон	Сүт безінің обыры Қуық асты безінің обыры Қуық асты безінің обыры Сүт безінің обыры, эндометрия обыры
Гормондардың антагонистері	Антиэстрогендер Тамоксифен Фульвестрант Антиандрогендер Флутамид Ципротерон	Сүт безінің обыры, эндометрия обыры, бүйрек обыры, жұмсақ тіндердің обыры Сүт безінің обыры Қуық асты безінің обыры Қуық асты безінің обыры
Гонадотропты гормондарды босатып шығаратын гормондардың антагонистері	Гозерелин	Қуық асты безінің обыры, сүт безінің обыры
Ароматаза тежегіштері	Летрозол	Сүт безінің обыры
Ферменттер	Аспарагиназа	Жіті лимфобласты лейкоз, лимфобласты ходжкиндік емес лимфомалар

Андрогендердің үлкен дозасын қолданғанда вирилизация (дауыстың жуандауы, бетте және денеде түктің көп өсуі), бастың айналуы, лоқсу және басқа жанама әсерлер болуы мүмкін.

Эстрогендер қуық асты безінің обырында кеңінен қолдану тапты. Осы жағдайда табиғи андрогенді гормондардың өндірілуін тежеу керек.

Қуық асты безінің обырында қолданылатын препараттардың бірі фосфэстрол (хонван) – диэтилстильбэстролдың дифосфорлы эфирінің натрий тұзы.

Ісік жасушаларының қышқыл фосфатазасының ықпал етуінен оларда фосфэстролдан белсенді эстроген – диэтилстильбэстрол босап шығады деген болжам айтылады.

Фосфэстрол диэтилстильбэстролға қарағанда көбіне тез әсер етуі және аз уыттығымен ерекшеленеді. Препаратты көк тамырға және ішке енгізеді. Ол лоқсу,құсу, теріде қышынуды, геморрагиялық құбылыстарды, феминизацияны дамытуы мүмкін.

Қуық асты безінің обырында фосфэстролды және басқа эстрогендерді қолданғанда, көптеген науқастардың жағдайының жақсаруына әкеледі.

Бірақ емді бастағаннан кейін 1-2 жылдан соң ісік жасушалары енгізілген препаратқа сезімталдығын жояды.

Жатыр обырында (эндометрий) гестагендер де (медроксипрогестерон ацетаты және т.б.) қолданылады, ол көптеген науқастарда ісіктің регрессисына әкеледі.

Әдетте, жыныс гормондарымен емдеуді хирургиялық және сәулемен емдеу әдістерін қатар қолданады.

Гонодотропты гормондарды босатып шығаратын гормонның синтетикалық агонистерінің ісікке қарсы белсенділігі бар. Оларға лейпролелин (лейпролид), гозерелин және басқалар жатады. Үнемі енгізгенде (немесе «депо» - препарат түрінде), олар гипофиздің алдыңғы бөлігінен гонодотропты гормондардың (фолликуланы ынталандырушы және лютеиниздеуші гормондар) секрециясын азайтады. Қуық асты безінің обырында қолданылады.

Глюкокортикоидтарды және АКТГ препараттарын айтатын болсақ, онда олар негізінен кешенді ем ретінде балалардың жіті лейкоздарында, сонымен қатар лимфогранулематозда, созылмалы лимфолейкозда, лимфосаркомада қолданылады.

Гормондардың антагонистерін алу маңызды бағыт болып табылады. Оларға антиэстрогендік заттар жатады. Олар сүт безі ісігінің эстрогенді рецепторларымен арнайы байланысады және олардың өсуіне эндогенді эстрогендердің ынталандырғыш әсерін тоқтатады. Ісікте эстрогенді рецепторлар көп болған сайын нәтижесі қолайлы болады.

Агонист – антагонист тамоксифен цитраты (нолвадекс) антиэстрогенді препарат. Ол құрылысы стероидты емес синтетикалық препараттарға жатады. Тамоксифенэнтералды қолданғанда тиімді. Организмде метаболизмге қарқынды ұшырайды. Тұрақталған метаболиттерінің бірі эстрогенге қарсы белсенділігі бойынша тамоксифеннен жоғары. Тамоксифеннің өзгеріске ұшыраған өнімдері негізінен ішек арқылы бөлінеді. Препаратты сүт безінің эстроген тәуелді ісігінде, әсіресе әйелдерде менопаузада қолданылады.

Науқастар тамоксифенді емдік дозада, салыстырмалы түрде жақсы көтереді. Әр түрлі жанама әсерлер шақыруы мүмкін. Көбіне қынаптан қан кетулер, терінің қызаруымен бірге ыстықты сезіну, лоқсу,құсу тән. Дерматит, тромбоцитопения, лейкопенияның жекелеген жағдайлары сипатталған.

Эстрогендердің бірқатар ісіктердің өсуіне ынталандырғыш әсерін азайту мүмкіндіктерінің бірі – ароматаза тежегіштерінің көмегімен бұл гормондардың биосинтезін тежеу. Менопаузадан кейінгі кезеңде бүйрек үсті безінің қыртысында және басқа тіндерде синтезделетін андрогендермен эстрогендер түзіледі. Бұл үрдіс ароматаза ферментімен реттеледі. Оның тежелуі эстрогендердің түзілуін азайтады және эстрогенге тәуелді ісіктердің дамуын баяулатады. Осы принцип бойынша әсер ететін препараттар қатарына летрозол (фемара) жатады. Ол стероидты емес қосылыс (триазол туындысы). Ароматазаны талғап тежейді. Глюкокортикоидтардың синтезіне әсер етпейді. Ас қорыту жолдарынан жақсы сіңеді. Препаратты сүт безінің менопаузадан кейінгі кезеңдегі обырында қолданады.

Жанама әсерлерінен бастың ауруы, бастың айналуы, диспепсиялық құбылыстар, тері бөртпелері, дене салмағының жоғарылауы, қынаптан қанды бөлінділер, жалпы бөлінділер , жалпы әлсіздік және басқалар байқалады.

Осы типте әсер ететін басқа препараттар қатары бар, мысалы, аминоглутетимид (ароматазаны талғамсыз тежейтін; минерало- және глюкокортикоидтардың синтезін бұзады), анастрозол (ароматазаның стероидты емес таңдамалы тежегіші).

Антиандрогенді заттар да алынған. Флутамид (флуцином) андрогендік рецепторларды тежейтіндердің бірі. Ол құрылымы бойынша фенилпропанамид туындысына жатады, демек стероидты емес қосылыс. Оның әсер ету механизмі «нысана» - ағзаның (қуық асты безі) жасуша ядросындағы дигидротестостеронның тасымалдануын және байланыстыруын тежеумен жүреді.

Препаратты ішке енгізеді. Ол асқазан – ішек жолдарынан жақсы және жылдам сіңеді. Бауырда белсенді метаболизмге ұшырайды. t_1/2=5-6 сағ. Флутамид және оның метаболиттері бүйрек арқылы шығарылады. Негізгі қолданылуы – қуық асты безінің обыры. Препараттың әсері жоғары және көпшілік науқастарда ремиссия ұзақ болады. Препарат науқастармен жақсы көтеріледі. Оны ұзақ уақыт қолданғанда гинекомастия, көкірек безі аймағында ауыру сезімдері болады. Либидо және жыныстық қабілеті әдетте бұзылмайды. Препаратты жүрек-қантамырлар жүйесінің аурулары бар науқастарда сақтықпен тағайындаған жөн(ісінулер болуы мүмкін)

Кейде флутамидке оны қолдануды шектейтін жоғары сезімталдық байқалады.

ФЕРМЕНТТЕР

Бірқатар ісік жасушалары ДНҚ және РНҚ синтезіне қажетті L-аспарагинді өндірмейтіні анықталған болатын. Осыған байланысты, көрсетілген амин қышқылының ісікке түсуін жасанды шектеу мүмкіндіктері пайда болды. Оны L-аспарагиназа ферментін енгізумен жүзеге асыруға болады, препарат лимфобласты лейкемияны емдеуде қолданылады. Ремиссия бірнеше айға созылады. Жанама әсерлерінен бауыр қызметі жағынан бұзылыстар, фибриноген синтезінің тежелуі, аллерги ялық реакциялар байқалады.

ЦИТОКИНДЕР

Ісік ауруларын емдеуде бірқатар цитокиндер қолданылады. Интерферондар цитокиндердің тиімді топтарының бірі, олардың иммунитетті ынталандырғыш, пролиферацияға қарсы және вирустарға қарсы әсерлері бар. Медицина практикасында кейбір ісіктердің кешенді емінде адамның рекомбинанттық α-интерфероны қолданылады. Ол макрофагтарды, Т-лимфоциттерді және киллер-жасушаларды белсендіреді. Бірқатар ісік ауруларында (созылмалы миелоидтық лейкемияда, Капоша саркомасында және басқаларда) жақсы әсер көрсетеді. Препарат парентералды енгізіледі. Жанама әсерлерінен қызба, бастың ауруы, миалгия артралгия, диспепсиялық құбылыстар, қан жасаудың тежелуі, ОЖЖ қызметінің бұзылуы, қалқанша безінің дисфункциясы, нефрит және басқалар байқалады.

Интерлейкин-2 Т-цитотоксикалық жасушаның жетілуін және пролиферациясын ынталандырады, сонымен қатар макрофагтарды белсендіреді, В-лимфоциттердің пролиферациясын күшейтеді және киллер жасушасының белсенділігін жоғарылатады. Препарат гендік инженерия әдісімен алынады. Парентералды енгізіледі. Интерлейкин-2 бірқатар ауыр жанама әсерлер туындатуы мүмкін (айқын гипотензия, өкпе ісінуін, қан жасаудың тежелуін, нефротоксикалық әсер, ОЖЖ-не жағымсыз әсер етеді, аллергиялық реакциялар және басқалар)

Бұдан бұрын айтылғандай, колония ынталандырушы факторлар цитокиндерге жатады, қан жасаудың бластомаға қарсы заттар әсерінен дамыған тежелуінде қолданылады.

МОНОКЛОНАЛДЫ АНТИДЕНЕЛЕР

Моноклоналды антидене препараттарына трастузумаб (герцептин) жатады. Оның антигені сүт безі обыры жасушасының HER 2-рецепторлары. Науқастардың 20-30% байқалатын, бұл рецепторлардың гиперэкспрессиясы ісік жасушаларының пролиферациясына және трансформациясына әкеледі. Трастузумабтың ісікке қарсы белсенділігі цитотоксикалық әсерге әкелетін HER 2-рецепторларды тежеуге байланысты.

Трастузумабты сүт безінің обыры метастазамен жүргенде HER 2-рецепторлардың гиперэкспрессиясында қолданылады.

Моноклоналды антидененің екінші препараты – ритуксимабтың (мабтера) әсері басқа «нысанаға» бағытталған. Ол Ходжкин емес лимфоманың В-жасушасының мембранасында орналасқан СД20 антигенімен өзара байланысады, бұл оның қолдануға көрсетілуін анықтайды

Ісіктерге қарсы препараттардан моноклоналды антиденелер тобының препараттарының бірқатарын қолдануға рұқсат етілген (панорекс, милотарг, кампат және басқалар).

Моноклоналды антиденелерді гендік инженерия әдісімен алады. Бұл препараттарды көк тамырға инфузия жолымен енгізеді. Оларды бластомаға қарсы басқа дәрілік заттармен бірге қолданған орынды.

Жанама әсерлері көптеген науқастарда байқалады. Олардың сипаты өте әр түрлі. Қызба, лоқсу, құсу, бастың ауыруы, ісінулер, гипотензия, бронхоспазм, жөтел, лимфопения, лейкопения және т.б. болуы мүмкін. Трастузумаб кардиомоипатия туындатуы мүмкін

Ерекше орын алатын препарат – бевацизумаб (авастин) моноклоналды антидене препараты, қан тамыр эндотелийінің өсу факторын тежеп олардың рецепторлармен әсерлесуін бұзады. Нәтижесінде ісіктердегі жаңа қан тамырлардың өсуі (ангиогенез) тежеліп, оларға оттегінің келуі азайып, қоректік заттар түспейді. Нәтижесінде ісіктің өсуі баяулайды. Препарат колоректалді обырдың кешенде емінде ісіктерге қарсы басқа препараттармен (фторурацилмен және басқалар) жұптастырып қолдануға ұсынылған. Бевацизумабты көк тамырға енгізеді. Ол көптеген жанама әсерлер дамытуы мүмкін (тоқ ішек қабырғасының бүтіндігінің бұзылуы, қанталау, жараның жазылу үрдісінің кешеуілдеуі, бүйректің зақымдануы, гипертензия, тромбофлебиттер және т.б.)

ТИРОЗИНКИНАЗАНЫҢ ТЕЖЕГІШТЕРІ

Соңғы жылдары бірқатар қатерлі ісіктердің еміне қатысты жаңа көзқарастар ұсынылып жүр. Препараттар ретінде протеинкиназалардың арнайы тежегіштері ұсынылған. Олар сау жасушалардың қызметіне әсер етпей тек ісік жасушаларының өсуін тежейді. Протеинкиназалар белок синтезін реттейді және басқа метаболиттік жолдарды белсендендіреді. Олар жасушалық циклді, жасушалардың өсуі мен дифференциациясын, апоптозын, ангиогенезді және бірқатар басқа да үрдістерді реттеуде маңызды рөл атқарады.

Протеинкиназалар қызметінің бұзылуы патологияның дамуына, атап айтқанда бірқатар қатерлі ісіктің пайда болуына әкеледі. Протеинкиназалардың шамадан тыс белсенденуін басу үшін клиникалық сынау барысында қатерлі ісікке қарсы әсері бар екені анықталған тежегіштері ұсынылған.

Протеинкиназалардың екі типінің тежегіштері келтірілген:

1. Тирозинкиназалар

2. Серин/треонинкиназалар

Тирозиндік протеинкиназа тежегіштері

Тирозинкиназалар өсу факторларының мембраналық рецепторларының негізгі функционалдық элементі. Сонымен қатар олардың цитоплазмада және ядроларда орналасқан түрлері болады. Тирозинкиназалар жасушалардың өсуі мен дифференциациясына және олардың апоптозына, ангиогенез үрдістеріне қатысады.

Осы типтегі алғашқы синтетикалық препарат – иматиниб мезилат (гливек). Ол бағаналық жасушалар мен тромбоцитарлық өсу факторларының тирозинкиназалық рецепторларын, сондай-ақ цитоплазмалық тирозинкиназаны тежейді.

Созылмалы миелолейкоз және гастроинтестиналды стромалды ісіктерде қолданылады. Асқазан-ішек жолдарынан жақсы сіңіріледі. Жанама әсерлерінен құсу, лоқсу, ісіну, нейтропения, терідегі бөртпелер және т.б. кездеседі. Тирозинкиназаның тежегіштерінің тағы да басқа синтетикалық түрлері бар: гефитиниб (эпидермалды өсу факторлары рецепторларының тирозинкиназасын тежейді; өкпенің ұсақ жасушалы емес обырында және бас пен мойының обырында қолданылады); сунитинаб малеаты (рецепторлық тирозинкиназалардың бірқатарын тежейді; ісіктерге қарсы және антиангиогенді белсенділігі бар; гастроинтестиналды стромалды ісіктерде және бүйректің ашық түсті жасушалы обырында қолданылады), сонымен қатар сорафениб препараты (нексавар), лапатиниб және т.б. қолданылады.

Серин/треониндік протеинкиназа тежегіші

Протеинкиназалармен қатар әр түрлі жасушалық үрдістерді реттеуге қатысатын серин/треонинкиназалар маңызды рөл атқарады. Олар негізінен цитоплазмада орналасады. Соңғы жылдары протеинкиназаның осы типін тежейтін препараттар алынды. Осы топтың бірінщі препараты – рапамицин (сиролимус) алғашқыда иммунодепресант ретінде ұсынылды(ағзалар трансплантациясында қолданылды). Әрі қарай осы және бірқатар басқа препараттар (темсиролимус(торизел), эверолимус (афинитор)) бүйректің метастазаға ұшыраған обырымен ауырған науқастарды емдеуде сыналды. Олардың тиімді емдік әсер көрсететін анықталды. Дегенмен, бірқатар оң нәтижелерге қол жеткізгенге қарамастан (көбінесе темсиролимусты пайдаланғанда) бұл препараттардың келешегін болжау әлі де мүмкін емес. Оларды қолдану спектрін, оңтайлы дозалауды, туындататын жанама әсерлердің жиілігін, қатерлі ісіктерге басқа препараттармен үйлесуін және басқа мцселелерді нақты анықтау қажет. Соған қарамастан мұндай препараттарды жасау – қатерлі ісіктерді мақсатты түрде емдеудің маңызды қадамы.

Қолданылған әдебиеттер

• Харкевич Д.А “Фармакология” Алматы 2004

• Құлмағанбетов И.Р “Клиникалық фармакология” І-ІІ томАлматы 2000ж

18