9.Гемолитические анемии

 

Гемолитические анемии представляют собой обширную группу заболеваний, различающихся по этиологии, патогенезу, клинической картине, методам лечения. Основным признаком гемолитических анемий является повышенный распад эритроцитов и укорочение продолжительности их жизни.

 патогенезе заболевания Развитие гемолитических анемий связано с ускоренной гибелью эритроцитов в результате нарушения их целостности. Гемолитические эффекты токсических веществ обусловлены либо их непосредственным воздействием на основные липидные и белковые элементы мембраны, либо влиянием на ферменты эритроцита, регулирующие энергетические процессы (в эритроците)исинтезгемоглобина.  Согласно современным представлениям, в основе гемолитического действия токсических химических веществ, по аналогии с лекарственными препаратами, лежит их способность вызывать патологическое окисление, - так называемый оксидантный гемолиз, что сопровождается накоплением перекисных соединений. Это приводит к функциональным и структурным изменениям в гемоглобине, необратимым сдвигам в липидах мембран эритроцита и ингибированию активности сульфгидрильных групп. Большинство токсических веществ образуют оксидирующие дериваты только в организме при условии нарушения функционального состояния защитных систем. К последним относятся некоторые ферменты - каталаза, пероксидаза, глюкозо-6-фосфатдегидрогеназа, а также система глютатиона, который является важнейшим биокатализатором, осуществляющим защиту гемоглобина, серу содержащих ферментов и мембрану эритроцитов от токсических веществ, обладающих окислительным действием. Так, острый внутрисосудистый гемолиз, вызываемый AsH3, развивается в результате не только его прямого действия на мембрану эритроцита, но и ингибиции активности каталазы эритроцита и редуктазы глютатиона.  Некоторые химические вещества вызывают «вторичное» гемолитическое действие вследствие особенностей их метаболизма и токсикокинетики в организме. Таков механизм гемолитической анемии, сопутствующей острой интоксикации метгемоглобино-образователями.  Эти же соединения при продолжительном воздействии способны вызывать хронический компенсированный гемолиз, который обусловлен укорочением продолжительности жизни эритроцитов и протекает в клетках ретикулогистиоцитарной системы. Подобные же изменения жизненного цикла эритроцитов являются одним из патогенетических механизмов развивающейся анемии при выраженной свинцовой интоксикации.  В последние годы установлено, что при длительном воздействии различных токсических химических веществ или их комплексов, часто включающих органические растворители в концентрациях, не вызывающих клинических проявлений интоксикации, и в том числе анемии, могут наблюдаться изменения морфофункционального состояния эритроцитов и сдвиги в их метаболизме. При этом в первую очередь страдают мембраны эритроцитов, о чем свидетельствуют нарушения фосфолипидного состава мембран, сдвиги калийнатриевого баланса и повышение проницаемости мембран для радиоактивного фосфора. Структурные и функциональные нарушения эритроцитов могут приводить к изменению процессов их жизнедеятельности и сокращению продолжительности жизни.  Наблюдаемые изменения, очевидно, можно рассматривать как одно из проявлений своеобразного действия химических факторов, на эритроцит, которое носит гемолитический характер. Однако при воздействии малой интенсивности эти состояния вполне компенсированы за счет некоторого усиления регенерации, о чем свидетельствует определяемый в крови умеренный ретикулоцитоз. Содержание эритроцитов и гемоглобина остается нормальным или наблюдается небольшое снижение. Срыв компенсации и развитие анемии возможны лишь в исключительных случаях, в основном у женщин под влиянием непрофессиональных факторов, главным образом кровопотерь. Этиология такой анемии становится смешанной, патогенез ее более сложен и требует пристального изучения. 

Классификация

Наследственные (врожденные) формы гемолитической анемии:

Мембранопатии эритроцитов (нарушение строения эритроцитов):

микросфероцитарная,

овалоцитарная,

акантоцитарная.

Энзимопенические (ферментопенические) — анемии, связанные с нехваткой какого-либо фермента.

связанные с дефицитом ферментов пентозо-фосфатного ряда,

связанные с дефицитом ферментов гликолиза,

связанные с дефицитом ферментов, участвующих в образовании, окислении и восстановлении глутатиона,

связанные с дефицитом ферментов, участвующих в использовании АТФ,

связанные с дефицитом ферментов, участвующих в синтезе порфиринов.

Гемоглобинопатии:

гемоглобинопатии качественные (Серповидно-клеточная анемия)

талассемия (нарушение синтеза одной из 4 молекулярных цепей гемоглобина).

Приобретенные формы гемолитической анемии:

Иммуногемолитические анемии:

аутоимунные,

изоимунные.

Приобретенные мембранопатии:

пароксизмальная ночная гемоглобинурия,

шпороклеточная анемия.

Связанные с механическим повреждением эритроцитов:

маршевая гемоглобинурия,

болезнь Мошкович (микроангиопатическая гемолитическая анемия),

возникающая при протезировании клапанов сердца

Токсические.

гемолитические анемии при приеме лекарственных средств и гемолитических ядов.

Другие гемолитические анемии

гемолитическая желтуха новорожденных, при которой материнские антитела разрушают эритроциты плода или ребенка,

идиопатическая (примерно 50 % случаев гемолитических анемий),

вторичная (например при лимфоме, причем анемия может быть первым проявлением лимфомы)

Клиника-диагностика

Бледность, желтушность кожных покровов, слизистых оболочек полости рта, глаз

Потемнение мочи

Повышенное число сердечных сокращений (тахикардия)

Слабость, утомляемость, головокружение, одышка

Увеличение печени, селезенки

Повышение температуры тела

 повышением содержания в крови непрямого (неконъюгированного) билирубина(гипербилирубинемия) и сывороточного железа, плейохромией желчи и кала, уробилинурией. При внутрисосудистом гемолизе добавочно возникают гипергемоглобинемия,гемоглобинурия, гемосидеринурия. Об усилении эритропоэза свидетельствуют ретикулоцитоз и полихроматофилия в периферической крови, эритронормобластоз костного мозга.

Клиника наслед-гемо-анемии

Клиника зависит от выраженности гемолиза. В большинстве случаев первые признаки выявляются в юношеском или зрелом возрасте. У детей болезнь обнаруживается обычно при обследовании по поводу заболевания их родственников. Жалобы вне обострения заболевания могут отсутствовать. В период обострения отмечаются слабость, головокружение, повышение температуры. Одним из основных клинических симптомов является желтуха, которая долгое время может оставаться единственным признаком заболевания. Выраженность желтухи зависит, с одной стороны, от интенсивности гемолиза, а с другой - от способности печени к конъюгированию свободного билирубина с глюкуроновой кислотой. В моче билирубин не обнаруживается, так как свободный билирубин не проходит через почки. Кал интенсивно окрашен в темно-коричневый цвет вследствие повышенного содержания стеркобилина. В связи со склонностью к камнеобразованию у больных могут наблюдаться приступы желчнокаменной болезни, нередко сопровождающиеся признаками холецистита. В случае закупорки камнем общего желчного протока возникает синдром обтурационной желтухи (значительное повышение содержания билирубина наличие желчных пигментов в моче, кожный зуд и так далее). Кардинальным симптомом наследственого микросфероцитоза является увеличение селезенки, которая обычно выступает из-под подреберья на 2 - 3 см. При длительно протекающем гемолизе наблюдается значительная спленомегалия, в связи с чем больные жалуются на тяжесть в левом подреберье. Печень при неосложненном заболевании обычно нормальных размеров, но иногда у больных, длительно страдающих гемолитической анемией, обнаруживается ее увеличение. Могут наблюдаться признаки замедленного развития, а также нарушения лицевого скелета в виде "башенного черепа", седловидного носа, высокого стояния неба, нарушения расположения зубов, узких глазниц. Выраженность анемического синдрома различна. Часто отмечается умеренное снижение гемоглобина. У некоторых больных анемия вообще отсутствует. Наиболее резкая анемизация наблюдается в период гемолитических кризов. У лиц среднего и пожилого возраста иногда встречаются плохо поддающиеся лечению трофические язвы голени, связанные с агглютинацией и распадом эритроцитов в мелких капиллярах конечностей. Течение заболевания характеризуется так называемыми гемолитическими кризами, проявляющимися резким усилением симптомов на фоне непрерывно текущего гемолиза. При этом повышается температура в связи с массовым распадом эритроцитов, увеличивается интенсивность желтухи, появляется сильные боли в животе, рвота. Гемолитические кризы возникают обычно после интеркуррентных инфекций, переохлаждения, у женщин в связи с беременностью. Частота кризов различна, у ряда больных они не возникают.

Клин-картина приобрет-гемо-анемии

По сравнению с наследственным микросфероцитозом приобретенная аутоагрессивная форма гемолитической анемии протекает тяжелее. Возникновение заболевания не связано с возрастом. Желтуха едва выражена ("пациенты более больны, чем желты"). Селезенка увеличена, плотна, болезненная, нередко с явлениями периспленита. Отмечается непрямая билирубинемия, при внутрисосудистом компоненте гемолиза - гемоглобинемия, гемоглобинурия, гемосидеринурия. Картина периферической крови характеризуется нормохромной анемией, значительно более выраженной, чем при врожденной форме, анизоцитозом, ретикулоцитозом, небольшим сфероцитозом. Отмечаются лейкопения и тромбоцитопения, иногда с развитием симптомокомплекса Верльгофа. Осмотическая стойкость эритроцитов в одних случаях снижена за счет сфероцитов (минимальная), в других случаях она нормальна. Часто повышена максимальная стойкость вследствие ретикулоцитоза. Обнаруживается эритронормобластическая реакция костного мозга особенно в периоды гемолитических кризов. Болезнь характеризуется длительным течением и склонностью к гемолитическим кризам под влиянием различных факторов. Помимо уточнения общих симптомов гемолиза (гипербилирубинемия с непрямой реакцией по Ван ден Бергу, ретикулоцитоз), необходимо установление иммунной природы заболевания с выявлением в крови антиэритроцитарных антител. Этому в значительной степени способствует постановка реакции Кумбса (прямой и непрямой). В крови больных аутоиммунными гемолитическими анемиями содержатся антитела, фиксированные на эритроцитах или находящиеся свободно в плазме. В первом случае при взаимодействии антиглобулиновой (после иммунизации кролика) сыворотки с эритроцитами больного человека, на которых фиксированы антитела, произойдет агглютинация этих эритроцитов (положительная прямая реакция Кумбса). Отрицательная прямая реакция Кумбса еще не исключает иммунной природы заболевания, поскольку, как уже было сказано, аутоантитела могут находиться свободно в плазме. Поэтому для их выявления плазму больного человека инкубируют с эритроцитами донора, результатом чего является фиксация антител на эритроцитах. Последующий контакт этих нагруженных антителами эритроцитов с антиглобулиновой сывороткой дает эффект агглютинации (непрямая положительная реакция Кумбса). В связи с этим необходимо указать на вторичные симптоматические иммуногемолитические анемии, развивающиеся при лимфолейкозе, лимфогранулематозе, и т. д. Явления гемолиза могут превалировать в клинической картине, прикрывая часто основное заболевание. Реакция Кумбса при подобных иммуногемолитических анемиях также бывает положительной. Детальный клинический анализ в данном случае должен быть решающим фактором в уточнении истинного заболевания. Прогноз при аутоиммунных гемолитических анемиях зависит от формы болезни. При идиопатической аутоиммунной гемолитической анемии с неполными тепловыми агглютининами у большинства больных удается получить ремиссию при применении преднизолона, однако выздоровление и полная ремиссия наблюдаются не более чем у 10 % больных. После спленэктомии в полной ремиссии остаются 3 % больных. При холодовой форме аутоиммунной гемолитической анемии получить ремиссию удается очень редко, но прогноз для жизни неплохой. Трудоспособность большинства больных восстанавливается, но у ряда больных все методы лечения дают лишь временное улучшение. Прогноз при симптоматических формах болезни определяется заболеванием, вызвавшим аутоиммунную гемолитическую анемию.

Диагностика

Диагностические критерии гемолитических анемий

Достоверные признаки: анемия, ретикулоцитоз, гиперплазия красного ростка костного мозга, повышение непрямой фракции билирубина, увеличение активности ЛДГ, увеличение размеров селезёнки, камни жёлчного пузыря, укорочение продолжительности жизни эритроцитов по радиоактивному хрому, повышенное выделение стеркобилина с калом и уробилина с мочой.

Характерные, но неспецифичные признаки:

клинические: выраженная интоксикация с ознобом и лихорадкой;

лабораторные: увеличение содержания железа в сыворотке крови, гемоглобинемия, гемоглобинурия.

Специальные лабораторные методы: определение осмотической, механической резистентности эритроцитов, прямая проба Кумбса и другие пробы на выявление AT к Аг эритроцитов.

Дифференциальная диагностика

Гемолитическую анемию следует отличать от паренхиматозной и механической желтухи. Наблюдаемая у больных болезнью Маркиафавы-Микели панцитопе-ния дает основание дифференцировать ее и гипопластическую анемию, протекающую с синдромом пароксизмальной ночной гемоглобинурии. Решающее значение при этом имеет исследование костномозгового пунктата. При гипопластической анемии наблюдается угнетение всех ростков костного мозга, при болезни Маркиафавы-Микели - гиперплазия эритроидного ростка.

Дифференциальная диагностика гемолитических анемий

Другие гемолитические анемии. Положительные серологические реакции на аутоантитела, положительная проба Кумбса свидетельствуют об АИГА. Аномальные эритроциты (сфероциты, овалоциты, дрепаноциты) в периферической крови на фоне анемии, желтухи свидетельствуют о врождённых гемолитических анемиях.

Заболевания печени (гепатиты, циррозы). Хроническое течение АИГА, где ведущий синдром - желтуха, часто напоминает клиническую картину поражения печени. Рецидивы гемолитических кризов в анамнезе, ретикулоцитоз, положительные серологические пробы, гипербилирубинемия на фоне нормального содержания трансаминаз исключают поражение печени.

Гемобластозы. Сочетание анемии, тромбоцитопении, увеличения печени и селезёнки отмечают при лейкозах. Ведущие признаки при гемобластозах: выраженная интоксикация, увеличение периферических лимфатических узлов, наличие бластов в периферической крови (не обязательно), увеличение содержания бластных клеток на миелограмме (больше 5%)

Лечение

спленэктомия

глюкокортикостероиды при аутоиммунных гемолитических анемиях в средних дозах

иммунодепресанты

трансфузия эритроцитов при гемолитических кризах, нужны отмытые эритроциты, индивидуально подобранные

при повышении уровня железа необходимо его удалить - десферал

Если антитела при гемолитической анемии активны только при низкой температуре — они называются холодовыми, если они активны при температуре тела — тепловыми.