Органный уровень

Органный уровень указывает на морфологические границы и «место действия» формирующегося иммунного ответа. На этом уровне изучают клеточный состав и гистологические сдвиги в органах, где реализуются механизмы иммунитета; взаимодействие органов между собой в процессе иммуногенеза, потенциальную роль отдельных органов при гуморальном и клеточном иммунном реагировании; факторы, объединяющие иммунореактивные органы в единую систему, их онто- и филогенетическое происхождение.

Понятия "лимфоидный" и "иммунный" — суть синонимы для определения одной и той же системы организма.

Лимфоидную и кроветворную системы объединяют в единый лимфо-миелоидный комплекс. В него входят: костный мозг, тимус, селезенка, лимфатические узлы, лимфоидные образования пищеварительного тракта, соединительная ткань. Все эти органы и ткани связаны между собой сетью кровеносных и лимфатических сосудов, обеспечивающих межорганный обмен клеточными элементами.

Функциональное назначение комплекса — обеспечение кроветворения (миелопоэза) и формирование клеток иммунной системы (лимфопоэза). Среди органов и тканей комплекса имеются истинно лимфоидные образования, в которых происходит только лимфопоэз (тимус, лимфатические узлы, лимфоидная ткань кишечника) и "смешанные" образования, где представлен как лимфо-, так и миелопоэз (костный мозг, селезенка).

Лимфоциты происходят от стволовых клеток костного мозга и дифференцируются в центральных лимфоидных органах: В- лимфоциты — в костном мозге, Т-лимфоциты — в тимусе. Из этих органов они мигрируют по кровеносному руслу в периферическую лимфоидную ткань — лимфатические узлы, селезенку и лимфоидную ткань, ассоциированную с кишечником (пейеровы бляшки, аппендикс, миндалины). Это движение лимфоцитов от центральных органов иммунной системы на периферию является главным миграционным путем. Кроме того, имеется путь рециркуляции. Лимфатические сосуды, дренирующие тело, собирают вне­клеточную жидкость — лимфу — вместе с рассеянными по телу лимфоцитами и переносят ее в лимфатические узлы. Лимфоциты после некоторого времени пребывания в лимфатических узлах собираются в выносящих, эфферентных, лимфатических сосудах. Из них лимфоциты попадают в результате в основной лимфатический сосуд — грудной проток, откуда вновь возвращаются в кровоток через левую подключичную вену

Органы ИС подразделяются на центральные и периферические, а также выделяют забарьерные органы, куда запрещен доступ иммунокомпетентных клеток (ЦНС, семенники, глаза, паренхима тимуса и при беременности – плод) и внутрибарьерные (кожа).

К центральным относятся

а) вилочковая железа (тимус), в ней происходит созревание и дифференцировка Т-лимфоцитов, установлено, что чем дольше функционирует виличковая железа, тем дольше живет организм

б) красный костный мозг (medulla ossea rubra), осуществляющий продукцию иммунокомпетентных клеток из стволовой полипотентной клетки.

Особенности центр.органов – инволюция с возрастом, лимфоцитопоэз не зависит от антигенных стимулов, удаление органов ведет к значительным дефектам в ИО.

К периферическим – селезенка, ЛУ (500-600 отдельных ЛУ), миндалины и скопления лимфоидной ткани, локализованной в полых органах ЖКТ (пейеровы бляшки, аппендикс), дыхательной и мочеполовой систем. Кроме того, лимфоидная ткань диффузно расположена в слизистых оболочках внутренних органов (ЖКТ, бронхи). Периф.орг. сохраняются на протяжении всей жизни, лимфоцитопоэз явл. антигензависимым, удаление вызывает не столь значительные изменения.

Сроки закладки органов ИС: 4-5 неделя эмбриогенеза – костный мозг и тимус, 5-6 ЛУ, селезенка, центры размножения в лимфоидных узелках появляются после рождения.

Костный мозг. Кардинальная особенность костного мозга состоит в том, что он служит основным источником стволовых кроветворных элементов как для миелоидного (кроветворного), так и для лимфоидного ростков дифференцировки. Костный мозг оценивается как первичный орган иммунной системы, поскольку является источником В-клеток для вторичных лимфоидных образований периферии — в основном для селезенки и в меньшей степени для лимфатических узлов.

Костный мозг локализован во внутренней полости трубчатых костей и представляет собой тканевое объединение ретикулярной стромы, плотно упакованных гемопоэтических и лимфоидных клеток, а также разветвленной сети капилляров.

Основное назначение костного мозга — продукция клеток крови и лимфоцитов. Развитие клеточных элементов костного мозга начинается от полипотентной стволовой кроветворной клетки (СКК), которая дает начало шести росткам дифференцировки:

1. мегакариоцитарному, заканчивающемуся образованием тромбоцитов;

2. эритроидному, с формированием безъядерных, переносящих кислород эритроцитов крови;

3. гранулоцитарному, с тремя дополнительными направлениями дифференцировки, приводящими к образованию трех самостоятельных клеточных типов: базофилов, эозинофилов, нейтрофилов; эти клетки принимают непосредственное участие в процессах воспаления и фагоцитоза и являются, таким образом, участниками неспецифической формы защиты от патогенов;

4. моноцитарно-макрофагальному; на территории костного мозга дифференцировка в данном направлении завершается образованием моноцитов, мигрирующих в кровь; окончательные зрелые формы в виде тканевых макрофагов локализуются в различных органах и тканях, где они получили специфические названия: гистиоциты соединительной ткани, звездчатые ретикулоциты печени, макрофаги селезенки, макрофаги лимфатических узлов, перитонеальные макрофаги, плевральные макрофаги, клетки микроглии нервной ткани;

5. Т-клеточному; данный росток дифференцировки на тер­ритории костного мозга проходит только самый начальный этап развития — формирование от лимфоидной стволовой клетки пред­шественника Т-клеток (пре-Т-кл.); основные события процесса созревания различных субпопуляций клоноспецифических Т-кле­ток разворачиваются в тимусе;

6. В-клеточному; в отличие от Т-клеточного направления развития В-клеточная дифференцировка характеризуется практически полной завершенностью; в связи с этим неслучайно костный мозг относят к центральному органу иммунитета.

Красный костный мозг (medulla ossea rubra) не является непосредственным лимфоидным органом, однако его следует рассматривать как один из центральных органов иммунитета, его главная функция — продукция иммунокомпетентных клеток из полипотентной стволовой клетки. При лучевой болезни человек погибает прежде всего из-за уничтожения клеток костного мозга под воздействием радиации.

Среди клеточной массы костного мозга периферические клетки являются более стойкими к облучению, ввиду этого облучившийся еще является жизнеспособным непродолжительное время. Пересадка совместимого по HLA-системе костного мозга позволяет спасти таких больных. Уничтожение опухолевых клеток при лейкозе с пересадкой совместимого костного мозга также может спасти больных. Выход в будущем представляется в создании банка криоконсервированной собственной крови, костного мозга, что не только позволит лечить многие заболевания, но и предотвратить посттрансфузионные осложнения, заражение различными инфекциями от доноров.

Вилочковая железа (thymus) Тимус. Этот лимфо-эпителиальный орган расположен у млекопитающих в грудной полости непосредственно за грудиной над сердцем. При рождении весит 10-15 г, макс к 10-12 годам – 40 г, после 30 лет –6 г.

Тимус состоит из двух основных долей, которые делятся на более мелкие дольки. Орган в целом и отдельные дольки заключены в соединительнотканную капсулу, внутренняя полость которой включает эпителиальную сеть, заполненную лимфоцитами (другое название лимфоцитов тимуса — тимоциты). В каждой дольке ясно выявляются два слоя: кора с плотной упаковкой малых тимоцитов и мозговое вещество (медуллярный слой), где количество тимоцитов снижено. Тимоциты медуллярного слоя относятся в основном к бластным формам.

Особенностью организации тимуса является наличие двух элементарных структурно-гистологических единиц: фолликулов Кларка и телец Гассаля. Корковый слой построен из фолликулов Кларка, как из отдельных "кирпичиков". Плотно упакованные лимфоциты и расположенные среди них макрофаги окружены эпителиальными клетками (клетки-няньки, в цитоплазме которых находятся делящиеся лимфоциты), образуя вместе элементарную структурно-гистологическую единицу. В медуллярной зоне наблюдаются свободные от лимфоцитов округлые скопления эпителиальных клеток, получившие название телец Гассаля, продуцирующих гормон тимуса — тимозин.

Формирование паренхимы органа происходит за счет миграции в тимус наиболее ранних, коммутированных в сторону Т-клеточного пути развития предшественников — пре-Т-кле ток. Как уже отмечалось, именно в тимусе происходят основные события, связанные с дифференцировкой Т-лимфоцитов на различные субпопуляции. Удивительное свойство органа связано с его способностью к селекции клеток, экспрессирующих Т-клеточный, антигенный рецептор, который распознает собственные антигены гистосовместимости. В связи с тем, что именно в тимусе определяется будущая судьба Т-лимфоцитов как функционально активной популяции, его вместе с костным мозгом определяют в качестве первичных (центральных) органов иммунитета. Еще одна примечательная особенность тимуса состоит в том, что в его паренхиме представлен только лимфопоэз и полностью отсутствуют миелоидные ростки дифференцировки, и эта особенность позволяет оценивать его как истинно лимфоидное образование. Данное обстоятельство особенно следует помнить при рассмотрении автономности иммунной системы в целом организме.

Сопоставление количества тимоцитов, покидающих тимус (8,6-10⁶ в сутки), с тем количеством, которое образуется вновь в то же самое время (30-10⁷-47-10⁷), показывает, что из тимуса выходит лишь 3% вновь образованных клеток. Биологический смысл столь расточительного процесса связан с селекцией клонов клеток, способных взаимодействовать с собственными антигенами гистосовместимости. Гибель клеток в тимусе усиливается при стрессе, гипертермии, рентгеноблучении, длительном голодании, назначении глюкокортикостероидов, АКТГ, больших доз половых гормонов, бактериальных липополисахаридов (пирогенала, продигиозана) и т.д. Это приводит к уменьшению размеров тимуса, инволюции его кортикального слоя. В ответ на гибель клеток усиливается продукция тимозина эпителиальными клетками тимуса, что приводит к активации лимфоцитов в периферических лимфоидных органах.

В вилочковой железе происходит продукция ряда биологически активных факторов:

• тимозин, является гормоном тимуса, индуцирует экспрессию Т-клеточ- ных рецепторов, восстанавливает иммунологическую компетентность;

• фактор со свойствами холинэстеразы, блокирующий передачу ацетилхо- лином импульсов на мышечное волокно. У детей с тимиколимфатичес- ким состоянием и тимомегалией повышенная выработка данного фактора является, вероятно, причиной миотонического синдрома, а при опухолях тимуса — злокачественной миастении. Пониженная продукция этого фактора (при гипоплазии тимуса или тимомегалии) может привести к хо- линергическому кризу, сопровождающемуся спазмами гладкой мускула­туры, которые могут перейти в атонию;

• тимопоэтин-2 — усиливает экспрессию Т-клеточных антигенов на цито- мембранах клеток костного мозга, увеличивает содержание цАМФ в лим­фоцитах, что является важным, например, в лечении больных аллергией;

• убикивин — индуцирует экспрессию антигенов на Т- и В-лимфоцитах, лимфоцитов и лейкоцитоз, синтез антител; лимфоцитоз-стимулируюшие факторы, которые индуцируют лимфоцитоз и синтез антител;

• гомеостатический тимический гормон, являющийся антагонистом АКТГ и синергистом соматотропного гормона;

• тимический гипокальциемический фактор, вызывающий гипокальцие- мию, сопровождающуюся лимфоцитозом.

Известен ряд видов патологии тимуса: аплазия, гипоплазия, гиперплазия (тимомегалия), различные опухоли — тимомы (лимфоцитарная, эпителиальная, гранулематозная, лимфоэпителиальная), липома, лимфосаркома и др. Врожденное отсутствие тимуса наблюдается при синдроме Ди-Джорджи (отсутствие или малые размеры тимуса, классические признаки Т-клеточной иммунологической недостаточности, гипокальциемические судороги из-за отсутствия паращитовидных желез, пороки развития сердца, крупных сосудов, лицевого скелета).

Если костный мозг и тимус — центральные органы иммунитета, то лимфатические узлы, селезенка, пейеровы бляшки кишечника представляют собой вторичные структуры. Они не являются местом, определяющим дифференцировку стволовых кроветворных элементов по пути формирования Т- и В-клеточных популяций. Данные органы служат для развития иммунного ответа после взаимодействия Т- и В-клеток с антигеном и между собой.

Лимфатические узлы выполняют неспецифическую барьерную функцию — элиминацию микробов из лимфы, они являются местом развития клеточного и гуморального иммунного ответа. Лимфатические узлы, как и тимус, представляют собой истинно лимфоидные образования, расположенные обычно в месте слияния крупных лимфатических сосудов. Размеры узлов у человека колеблются от 3 до 30 мм. Наиболее крупные – шейные, подмышечные, паховые, подколенные, плечевые.

В эмбриогенезе лимфатические узлы возникают в конце 2-го — начале 3-го месяца развития. Они образуются в результате накопления мезенхимных клеток вокруг кровеносных сосудов. Наружный слой мезенхимы дифференцируется в соединительнотканную капсулу, от которой внутрь узла отходят трабекулы-перегородки. Непосредственно под капсулой находится краевой синус, куда поступает лимфа по афферентным (приносящим) лимфатическим сосудам. Из краевого синуса лимфа поступает в промежуточные синусы, пронизывающие всю толщу узла, и собирается в эфферентном (выносящем) лимфатическом сосуде, который в конце концов выносит ее в грудной проток. Место выхода сосуда называют воротами узла. Через ворота в узел проходят кровеносные сосуды.

Как и в тимусе, в лимфатическом узле различают корковый слой, расположенный по периферии и организованный в первичные и вторичные фолликулы, и мозговое вещество, находящееся в центре узла. Корковый слой узла есть место концентрации В-клеток. Это — так называемая тимуснезависимая зона, или В-зона. Мозговое вещество представлено относительно слабо упакованными лимфоцитами, плазмоцитами, свободными макрофагами и ретикулярными клетками стромы. Область между корой и мозговым веществом (паракортикальная территория) — место концентрации Т-клеток. В силу этого она получила название тимусзависимой зоны, или Т-зоны. Т-лимфоциты этой зоны являются зрелыми тимуспроизводными клетками с ярко выраженной способностью к киллерной функции. В процессе иммунного ответа в корковом слое появляются вторичные фолликулы, или центры размножения, — место формирования эффекторных иммунокомпетентных В-клеток. На долю Т-клеток приходится 65%, а на долю В-клеток — около 28% от общего количества всех лимфоцитов узла. В центрах размножения помимо В-лимфоцитов различной степени зрелости хорошо представлены дендритные клетки, входящие в состав стромы, и свободные макрофаги с выраженной фагоцитарной активностью. Подобная близость всех трех типов функционально зрелых клеток создает реальные условия для успешного их взаимодействия при развитии иммунного ответа.

У человека имеется 500-1000 лимфатических узлов, которые осуществляют регионарную защиту организма, и при инфекции, лимфопролиферативном ответе или злокачественных опухолях увеличиваются в размерах, становясь доступными для пальпации. Если лимфатические узлы не пальпируются — это вполне нормальное явление при условии, что человек не болеет и у него нет очагов хронической инфекции. Если человек часто болеет, имеет очаги хронической инфекции, а со стороны регионарных лимфатических узлов отсутствует какая-либо реакция, то этот признак должен трактоваться как гипоплазия лимфоидной системы, характерная для клеточных вариантов иммунологической недостаточности. Одновременно при обследовании можно выявить гипоплазию тимуса, небных миндалин, лимфатических образований на задней стенке глотки. Увеличение всех групп лимфатических узлов (лимфаденопатия, микрополиаденит) наблюдается при поликлональной активации В-лимфоцитов с гиперпродукцией иммуноглобулинов, при гиперпродукции IgM, что характерно для хронических инфекций с недостаточной функцией Т-лимфоцитов-хелперов, от которых зависит переключение синтеза антител с lgM-класса на IgG. Такие состояния грозят переходом в злокачественные варианты лимфопролиферативных состояний. Повышенные потери иммуноглобулинов, например при нефротическом синдроме, могут вызывать компенсаторную гиперпродукцию иммуноглобулинов и приводить к развитию лимфопролиферативного синдрома, вплоть до злокачественных вариантов. Лимфаденопатия может быть обусловлена непосредственным инфицированием лимфоцитов и выявляется при простом герпесе, кори, крас­нухе, гепатите В, цитомегаловирусной инфекции. Ткани лимфатических узлов могут быть поражены при аденовирусной инфекции, бруцеллезе, туберкулезе, чуме, туляремии, включая вакцинную инфекцию. Реакция со стороны лимфатических узлов на инфекцию в виде микрополиаденита, мононуклеозоподобно- го синдрома, лимфаденопатии более характерна для детей в возрасте от 1 года до 10-12 лет, но может встречаться и у взрослых.

Лимфаденопатия при ВИЧ-инфекции вследствие поликлональной активации В-лимфоцитов имеет характерные особенности: увеличиваются все группы лимфатических узлов или пальпируются лимфатические узлы выше пояса.

Селезенка. Формирование гуморального иммунного ответа в виде продукции специфических иммуноглобулинов связано главным образом с селезенкой — крупным органом, расположенным в верхней левой части брюшины. Периферическая структура. Размер 153-192 г (дл.10-14, шир.6-10, толщ. 3-4 см). Снаружи орган окружен соединительнотканной капсулой, от которой внутрь отходят поддерживающие перегородки — трабекулы. Характерной чертой строения селезенки является наличие двух гистологически хорошо различающихся участков красной и белой пульпы. Белая пульпа (мальпигиевы тельца) представляет собой скопление лимфоцитов вокруг эксцентрично расположенного артериального канала. Красная пульпа есть место локализации большого количества эритроцитов, макрофагов, мегакариоцитов, гранулоцитов, лимфоцитов. Для понимания иммунологических процессов наибольший интерес представляют белая пульпа и пограничная область между белой и красной пульпой. Эти регионы заселяются Т- и В-лимфоцитами, мигрирующими из центральных органов иммунной системы. Они распределяются по двум зонам: тимусзависимой, где скапливаются Т-лимфоциты вокруг пронизывающих пульпу артериол, и тимуснезависимой, накапливающей В-лимфоциты. В этой зоне хорошо различимы фолликулы с центрами размножения, которые образуются в ответ на антигенный стимул. Четких границ между белой и красной пульпой нет, и между ними происходит частичный клеточный обмен.

Лимфоцитами красной пульпы являются Т-клетки, покидающие селезенку через венозные синусы. Плазмоциты этой зоны представляют собой те завершившие дифференцировку В-клетки, которые вышли из зародышевых центров.

В пренатальный период селезенка функционирует как смешанный лимфо-эпителиальный орган с хорошо выраженным эритропоэзом. В постнатальный период эритро- и миелопоэтические процессы в селезенке млекопитающих постепенно затухают, хотя у грызунов сохраняются в течение всей жизни. Лимфоидная ткань в данном органе образуется еще до рождения. Однако существенно, что впервые лимфоциты появляются все-таки в тимусе и костном мозге и только вслед за этим — в развивающейся селезенке. Несмотря на то, что селезенка у многих видов млекопитающих функционирует только как орган лимфопоэза, следует помнить, что это доминирующее свойство приобретается в постна­тальный период жизни. В эмбриогенезе селезенка выступает в качестве смешанного лимфо-миелоидного образования.

Селезенка является лимфоидным органом и фильтрующим аппаратом, в котором осуществляется детоксикация, удаление и деструкция старых и поврежденных эритроцитов, тромбоцитов и других клеток, проводится дифференцировка лимфоцитов, образуются антитело-синтезирующие клетки, тафтсин. Тафтсин является тетрапептидом, который может повышать миграцию, фагоцитарную активность и продолжительность жизни макрофагов и нейтрофилов, увеличивает цитотоксическое действие Т-лимфоцитов, стимулирует синтез антител и обучение Т-клеток макрофагами. По структуре тафтсин напоминает Fc-фрагмент иммуноглобулинов, и введение иммуноглобулинов способно компенсировать дефицит тафтсина и активировать фагоцитарные клетки. Селезенка в большей мере вовлекается в иммунный ответ при внутривенном введении антигена, при интоксикации, бактериемии. Спленэкгомия предотвращает или уменьшает разрушение эритроцитов или тромбоцитов при аутоиммунной или иммунокомплексной патологии, сепсисе, является вынужденным, но в принципе неверным решением. Адсорбция вирусов, бактериальных токсинов на эритроцитах, тромбоцитах ведет к их уничтожению в селезенке. У некоторых больных спленэктомия может угнетать первичный иммунный ответ, повышает склонность к сепсису, развитию абсцессов, тяжелее протекают протозоонозы, повышается катаболизм IgG. В то же время после спленэктомии усиливается отторжение трансплантата, снижается способность к формированию толерантности, уменьшается частота злокачественных новообразований, что связано с усилением клеточного иммунитета и снижением содержания блокирующих антител. Если у больного после удаления селезенки развивается фагоцитарная недостаточность (сепсис, флегмоны, абсцессы), становится очевидным диагноз: дефицит тафтсина. Этот дефицит замещает введение иммуноглобулинов и спленина. Спленин оказывает заместительное, дезинтоксикационное, противоаллергическое, иммуномодулируюшее действия. В зависимости от состояния больного спленин может стимулировать иммунный ответ или снижать его выраженность, подавляя иммунопатологические проявления.