3 Технологические исследования по созданию спрея противоожогового действия

1. Разработка состава и технологии спрея на основе кызыл май

Спрей - жидкая лекарственная форма, представляющая собой раствор, эмульсию либо суспензию и предназначенная для обеспечения местного или системного эффекта. Особенностью спрея как лекарственной формы является способ извлечения лекарственного средства из упаковки: в отличие от традиционных лекарственных форм извлечение компонентов достигается при помощи микронасосов, снабженных форсунками, при этом лекарственное средство распыляется в виде мелкодисперсных частиц, размер которых по литературным данным обычно не превышает 5-50 мкм [40]. Технология спреев практически идентична технологии традиционных жидких лекарственных форм (растворов, суспензий и эмульсий), за исключением специфических требований, накладываемых способом эвакуации содержимого из упаковки.

Таким образом, перед нами стояла задача разработки состава и технологии жидкой лекарственной формы на кызыл май.

Выбор доз действующих веществ основывался на изучении данных предшествующих исследований.

Анализ инструкций лекарственных препаратов выпускаемых в ЛФ "спрей" на территории Республике Казахстан (согласно государственному реестру лекарственных средств) показал, что большая часть зарегистрированных лекарственных средств представляет собой растворы действующих веществ в комплексном растворителе.

Поскольку упаковка лекарственной формы позволяет использовать в качестве композиции действующих веществ не только истинные растворы, но и суспензии либо эмульсии, было решено сочетать кызыл май в виде гетерогенной системы. Из данных литературы следует, что присутствующие на рынке спреи представляют собой гетерогенные системы первого типа, о чем свидетельствует выбор эмульгатора. Поэтому было решено остановиться на стабилизации композиции на основе кызыл май в виде эмульсии первого типа (масло в воде).

Особенностью технологических трудностей получение жидкой лекарственной формы заключались в получении эмульсии Кызыл май, а также в сочетании растворенного и эмульгированного компонентов в одной системе.

1. Разработка состава гидрофильной эмульсии Кызыл май

Поскольку кызыл май представляет собой нерастворимую в воде субстанцию, то для получения эмульсии, стабильной при производстве и хранении, были отобраны и исследованы композиции с применением следующих эмульгаторов первого типа: полиэтиленгликоль сорбит моноолеат (марки Полисорбат-80), этоксилированный цетил-стеариловый спирт (марки ЕтрНап КМ 25 Б), лаурилэтоксисульфат натрия (марки Етрюо1 ЕБВ 70), лаурилсульфат натрия, цетеариловый спирт (марки Ьапейе Э), гликозиды жирных спиртов С12-С26 (марки Р1ап1асаге 1200).

Эмульсию получали по следующей схеме: в реактор, снабженный якорной мешалкой, помещали отвешенные количества эмульгатора и кызыл май и тщательно гомогенизировали в течение 15 минут. К получившейся смеси небольшими порциями, при постоянном перемешивании, добавляли отмеренное количество воды очищенной, нагретой до температуры 40°С, и продолжали перемешивание до получения гомогенной смеси. Качество получившейся эмульсии оценивали на коллоидную устойчивость и устойчивость в процессе хранения.

Эмульгаторы оказывают влияние на процесс образования капель диспергируемого вещества в дисперсионной среде. Поверхностное натяжение и межмолекулярные силы приводят к коалесценции, т.е. к слиянию мелких капель. При приближении двух капель друг к другу слой ПАВ, расположенный на границе раздела фаз, предотвращает коалесценцию, не подпуская капельки дисперсной фазы на радиус действия поверхностных сил в жидкости. При этом важно, чтобы вся поверхность раздела фаз была покрыта молекулами ПАВ, что достигается при определенной концентрации его в растворе. По мере увеличения концентрации эмульгатора процесс образования эмульсии происходит все легче, размеры капель уменьшаются. Однако повышение концентрации эмульгатора выше оптимальной величины не улучшает стабильность эмульсии.

В нашем случае способность эмульгаторов образовывать стабильную эмульсию с кызыл май оценивали эмпирически в диапазоне концентраций от 0,5% до 3,0%. В таблице 3 приведены композиции кызыл май с различными эмульгаторами.

Таблица 3 - Модельные составы эмульсии кызыл май – вода

Ингредиент, г	№ композиции
	1	2	3	4	5	6
Кызыл май	2,0	2,0	2,0	2,0	2,0	2,0
Твин-80 (Полисорбат - 80)	+
ЕтрПап КМ 25 Б (Этоксилированый цетил- стеариловый)		+
Етрюо1 ЕБВ 70 (Лаурилэтоксисульфат натрия)			+
Р1ап1асаге 1200 (гликозиды жирных спиртов С12"С2б)				+
ЬапеЦе Б (цетеариловый спирт)					+
Лаурилсульфат Иа						+
Воды очищенной до	100,0	100,0	100,0	100,0	100,0	100,0

Примечание: ”+" - эмульгатор вводили в диапазоне концентраций от 0,5 до 3,0% с шагом 0,5%.

Ингредиент, г	№ композиции
	1	2	3	4	5	6
Кызыл май	2,0	2,0	2,0	2,0	2,0	2,0
Твин-80 (Полисорбат - 80)	+
ЕтрПап КМ 25 Б (Этоксилированый цетил- стеариловый)		+
Етрюо1 ЕБВ 70 (Лаурилэтоксисульфат натрия)			+
Р1ап1асаге 1200 (гликозиды жирных спиртов С12"С2б)				+
ЬапеЦе Б (цетеариловый спирт)					+
Лаурилсульфат Иа						+
Воды очищенной до	100,0	100,0	100,0	100,0	100,0	100,0

По результатам испытаний на коллоидную стабильность и устойчивость эмульсии в процессе хранения можно сделать вывод о том, что ни один из испытанных нами эмульгаторов сам по себе не может стабилизировать систему Кызыл май - вода. Наибольшая стабильность системы наблюдалась в композициях 1 и 2. При использовании в качестве эмульгатора Твин-80 компоненты композиции быстро эмульгировались, образуя гомогенную систему. Однако при центрифугировании данной композиции наблюдалось расслоение на темно-зелёный осадок и прозрачный темно-зеленый раствор, что говорит о частичной солюбилизации компонентов Кызыл май Твином-80. В течение семи суток хранения данная композиция также расслаивалась, но менее значительно, наблюдалось выпадение осадка и частичное отслоение водной фазы.

Композиция 2 также представляла собой гомогенную систему, но, в отличие от композиции 1, при центрифугировании система полностью расслаивалась на воду и Кызыл май. В течение семи суток хранения данная композиция полностью расслоилась на осадок (кызыл май) и воду.

Композиции с применением лаурилэтоксисульфата натрия и цетилстеарата показали себя намного хуже, чем композиции на твин-80, несмотря на то, что удавалось получить гомогенные системы кызыл май-вода, однако данные смеси оказались нестабильными и быстро расслаивались в первые часы после изготовления. В связи с этим испытание на коллоидную устойчивость для этих образцов не проводили.

Эмульгаторы, примененные в композициях 4 и 6, показали самые плохие результаты. Вне зависимости от применяемых технологических приёмов и всего исследованного интервала концентраций не удалось получить эмульсию кызыл май, в результате чего при добавлении водной фазы система расслаивалась с образованием крупных частиц кызыл май, быстро выпадающих в осадок.

Многие эмульгаторы, понижая поверхностное натяжение, не создают на границе раздела фаз защитную пленку, способную препятствовать коалесценции диспергированных частиц и тем самым стабилизировать получаемые дисперсные системы (ДС). Для получения более стойких ДС можно использовать комбинированные смеси ПАВ, которые содержат как основной эмульгатор, так и небольшое количество эмульгатора противоположного типа.

Для стабилизации кызыл май в воде были использованы эмульгаторы с величиной ГЛБ более 9, которые, согласно шкале величин ГЛБ по Гриффину, относятся к эмульгаторам первого типа. В качестве соэмульгатора был выбран ряд липофильных эмульгаторов стабилизирующих системы второго типа, таких как глицерина моностеарат, эмульгатор Т-2, олеиновая кислота. В качестве основных эмульгаторов были выбраны Твин-80 и ЕтрПап КМ 25 Б, которые показали наибольшую эффективность для системы кызыл май -вода.

Эмульсию получали по следующей схеме: в реактор, снабженный паровой рубашкой и якорной мешалкой, помещали отвешенное количество соэмульгатора и доводили температуру в реакторе до температуры плавления эмульгатора, затем в реактор помещали отвешенное количество кызыл май и смесь тщательно диспергировали. К полученной таким образом гомогенной смеси добавляли отвешенное количество основного эмульгатора, после чего перемешивание продолжали до полного смешивания компонентов. К получившейся смеси небольшими порциями, при постоянном перемешивании, добавляли отмеренное количество воды очищенной, нагретой до температуры 40°С, и продолжали перемешивание до получения гомогенной смеси. Полученные таким образом композиции испытывали на коллоидную стабильность и устойчивость в процессе хранения согласно изложенной выше методике.

Соотношение основного и вспомогательного эмульгаторов подбирали эмпирически. Для этого была приготовлена серия композиций с соотношением основной-вспомогательный эмульгатор от 1:8 до 1:2. Композиции эмульгаторов, выбранные для исследований, приведены в таблице 4.

В композициях, приготовленных с использованием в качестве соэмульгатора глицерина моностеарата и эмульгатора Т-2, было отмечено повышение стабильности полученных композиций. В течение семи суток хранения в этих образцах не было отмечено расслоения или выпадения осадка. Тем не менее, при определении коллоидной устойчивости образцов наблюдалось образование осадка.

Таблица 4 - Модельные образцы эмульсии кызыл май - вода со вспомогательным эмульгатором

Примечание: "+" - соотношение вспомогательного и основного эмульгатора брали в интервале от 1:8 до 1:2 (1:8, 1:7, 1:6, 1:5, 1:4, 1:3, 1:2)

Эмульгаторы	№ композиции
	1	2	3	4	5	6
Твин-80 (Полисорбат-80)	+	+	+
ЕтрПап КМ 25 Б (Этоксилированый цетил- стеариловый)				+	+	+
Глицерина моностеарат	+			+
Эмульгатор Т-2		+			+
Олеиновая кислота			+			+
кызыл май	2,0	2,0	2,0	2,0	2,0	2,0
Воды очищенной, до	100,0	100,0	100,0	100,0	100,0	100,0

При добавлении в качестве соэмульгатора олеиновой кислоты не было замечено изменения стабильности композиций спрея; результаты испытания на коллоидную устойчивость и стабильность в процессе хранения не изменились по сравнению с применением только одного основного эмульгатора.

Повышение стабильности в исследованных образцах совпадало с повышением доли вспомогательного эмульгатора, что также приводило к повышению вязкости полученных эмульсий (кроме олеиновой кислоты) вплоть до гелеобразной консистенции для композиций на основе эмульгатора Т-2. Из этого можно сделать вывод, что повышение стабильности в исследованных образцах являлось скорее механическим, чем физико-химическим, и было связано со снижением скорости седиментации частиц в системе. Повышение вязкости может привести к снижению эффективности эвакуации полученной композиции из упаковки спрея. Таким образом, применение соэмульгатора для повышения стабильности мы считаем нецелесообразным.