1. Выбор вспомогательных веществ для создания спрея противовоспалительного действия

Одним из путей решения проблемы стабилизации эмульсий, помимо применения эмульгаторов, является использование в качестве вспомогательных веществ различных органических и неорганических полимеров, таких как: метилцеллюлоза, полиэтиленоксиды и некоторых других. Кроме того, большинство из применяемых в фармацевтической технологии полимеров обладают также фармакологической активностью [111].

Для проведения дальнейших исследований по стабилизации эмульсии кызыл май в воде был выбран ряд полимеров, применяемых в фармацевтической технологии для стабилизации суспензий и эмульсий первого типа. Выбор полимеров основывался не только на их физико-химических свойствах, но и на описанных в литературе фармакологических свойствах, результаты приведены в таблице 5.

Таблица 5 - Наиболее распространённые вспомогательные вещества применяемые при производстве спреев

Қосымша заттар атауы	Құрамына кіретін дәрілік заттар
Пропиленгликоль	«Эпиген интим», «Тафен назаль», «Ламитель», «Алерана», «Назол», «Нокспрей», «Иокс»
Микрокристалды целлюлоза және оның туындылары	«Тафен назаль», «Назонекс», «Насобек», «Авамис», «Беклометазон», «Ринокленил»
Полисорбат 80	«Тафен назаль», «Назонекс», «Насобек», «Авамис», «Беклометазон», «Полидекса», «Назол»
Глицерол	«Изо мак спрей», «Ринонорм», «Назонекс», «Тантум Верде», «Стопангин», «Пропосол»
Полиэтиленгликоль (Макрогол)	«Ламитель», «Отривин», «Канестен», «Полидекса»

Также был проведён анализ рынка ЛС Республики Казахстан (согласно ГРЛС) выпускаемых в форме спрей, в результате которого был составлен список вспомогательных веществ, применяемых при производстве данной лекарственной формы.

Внимание привлекли такие полимеры, как:

• Карбопол - редкосшитый сополимер акриловой кислоты. Применение карбопола в дерматологии показало, что этот сополимер не оказывает на кожу сенсибилизирующего и раздражающего действия даже у лиц, склонных к аллергическим реакциям. Он обеспечивает пролонгированный эффект, более полно и равномерно высвобождает лекарственные вещества, поглощает кожные экскреторные продукты, хорошо распределяется по слизистым и кожной поверхностям.

• Метилцеллюлоза (МЦ) - метиловый эфир целлюлозы. МЦ устойчива к действию различных химических реагентов, нетоксична, физиологически инертна, растворы её при высыхании образуют прозрачную, бесцветную, высокопрочную пленку без цвета и запаха, способную предохранять раневую поверхность от загрязнения и поражения патогенными микроорганизмами. Водные растворы МЦ обладают большой сорбционной, эмульгирующей, диспергирующей, смачивающей и адгезионной способностью.

Полиэтиленоксиды (ПЭО) - полимер окиси этилена. ПЭО хорошо растворимы в воде и малочувствительны к изменениям pH в широком интервале, устойчивы к воздействию высоких температур, стабильны при хранении. Кроме того, ПЭО обладают крайне малой токсичностью. Также они легко растворяют многие гидрофильные и гидрофобные лекарственные вещества, легко наносятся на кожу, равномерно распределяясь на ней, не препятствуют газообмену и не нарушают деятельность желез, сохраняют однородность после поглощения секретов кожи или слизистой оболочки. ПЭО без добавления лекарственных веществ могут использоваться для лечения ран. Такие основы обладают некоторой бактериостатическим действием в отношении стафилококковой и стрептококковой микрофлоры, а также осмотической активностью, которая благоприятно сказывается при обработке ран. В присутствии ПЭО повышается антимикробная активность антибиотиков, сульфаниламидов, антисептиков. ПЭО обезвоживают микробную клетку, резко снижая ее биологическую активность, и ослабляют патогенные вирулентные свойства микробного возбудителя.

Для стабилизации композиций кызыл май - вода использовали растворы карбопола с концентрацией от 0,1% до 1,0%, нейтрализованного натрия гидроксидом до рН=6,0. Эмульсию кызыл ма - вода получали следующим образом: в реакторе 1 готовили раствор карбопола с необходимой концентрацией, для этого в реактор помещали отвешенное количество карбопола, добавляли воду очищенную в количестве, необходимом для растворения карбопола, смесь перемешивали, добавляли рассчитанное количество натрия гидроксида до заданного значения pH, затем добавляли воду очищенную до необходимого объема. В реакторе 2 готовили концентрат эмульсии кызыл май. Для этого в реактор помешали отвешенное количество кызыл май и эмульгатора Твин-80, смесь перемешивали до однородного состояния. После чего раствор карбопола из реактора 1 подавали в реактор 2 и гомогенизировали при постоянном перемешивании.

Полученные таким образом композиции испытывали на коллоидную стабильность и устойчивость в процессе хранения согласно изложенной выше методике. Результаты приведены в таблицах 6 и 7.

Таблица 6 - Модельные составы спрея на основе полимера Карбопол

Компоненты	№ композиции
	1	2	3	4	5	6	7	8	9	10
Карбопол	од	0,2	0,3	0,4	0,5	0,6	0,7	0,8	0,9	1,0
Твин-80	3,0	3,0	3,0	3,0	3,0	3,0	3,0	3,0	3,0	3,0
кызыл май	2,0	2,0	2,0	2,0	2,0	2,0	2,0	2,0	2,0	2,0
№ОН,до рН=	6,0	6,0	6,0	6,0	6,0	6,0	6,0	6,0	,0	6,0
Вода очищенная, до	100,0	100,0	100,0	100,0	100,0	100,0	100,0	100,0	100,0	100,0

Таблица 7 - Результаты испытаний на коллоидную стабильность и устойчивость в процессе хранения композиций с карбополом

Композтция №	Вид испытания
	Коллоидная стабильность, осадок, мм	Устойчивость при хранении
1	0,4	Осадок в течение первых суток
2	0,4	Осадок в течение первых суток
3	0,4	Осадок в течение первых суток
4	0,4	Осадок на вторые сутки
5	0,3	Осадок на третьи сутки
6	0,3	Осадок на четвёртые сутки
7	0,2	Осадок на пятые сутки
8	Нет осадка	Нет осадка
9	Нет осадка	Нет осадка
10	Нет осадка	Нет осадка

Как следует из данных таблиц 6 и 7, стабильность системы кызыл май - вода возрастала с повышением концентрации раствора карбопола. Для образцов с концентрацией выше 0,8% расслоения эмульсии не наблюдалось даже при центрифугировании. Однако от дальнейшего исследования этой композиции было решено отказаться из-за высокой вязкости систем, что помешало бы извлечению композиции из упаковки спрея.

Для стабилизации системы кызыл май - вода при помощи МЦ использовали растворы МЦ с концентрацией от 0,5% до 2,0%. Эмульсию кызыл май - вода получали по следующей схеме. В реактор 1 помещали отвешенное количества порошка МЦ, к которому приливали 20% от общего объема воды очищенной, нагретой до температуры 80-90°С, смесь перемешивали до набухания МЦ и охлаждали до комнатной температуры. До необходимого объёма раствор МЦ доводили водой очищенной, охлаждённой до 5°С. В реакторе 2 готовили эмульсию кызыл май с Твин- 80 по приведенной выше схеме, раствор МЦ подавали в реактор 2, смесь гомогенизировали. Полученные таким образом композиции испытывали на коллоидную стабильность и стабильность в процессе хранения. Результаты исследований приведены в таблицах 8 и 9.

Таблица 8 - Композиции на основе МЦ

Компоненты	№ композиции
	1	2	3	4	5	6	7
МЦ	0,5	0,75	1,0	1,25	1,5	1,75	2,0
Твин-80	3,0	3,0	3,0	3,0	3,0	3,0	3,0
кызыл май	2,0	2,0	2,0	2,0	2,0	2,0	2,0
Воды очищенной	ДО 100,0	ДО 100,0	ДО 100,0	До 100,0	ДО 100,0	до 100,0	ДО 100,0

Таблица 9 - Результаты испытаний на коллоидную стабильность и устойчивость в процессе хранения композиций на основе МЦ

Композиция №	Вид испытания
	Коллоидная стабильность, осадок, мм	Устойчивость при хранении
1	0,4	Осадок в течение первых суток
2	0,4	Осадок в течение первых суток
3	0,4	Осадок в течение первых суток
4	0,4	Осадок в течение первых суток
5	0,4	Осадок в течение первых суток
6	0,4	Осадок в течение первых суток
7	0,4	Осадок в течение первых суток

Как следует из данных таблиц 8 и 9, использование при изготовлении композиции кызыл май - вода в качестве вспомогательного вещества растворов МЦ не позволило достичь необходимой стабильности системы. Композиции, полученные таким образом, в зависимости от концентрации МЦ расслаивались в интервале от нескольких часов до суток, расслоившиеся эмульсии с трудом восстанавливались при встряхивании. Образцы эмульсий, разделенные центрифугированием при испытании на коллоидную стабильность, не восстанавливались при встряхивании.

ПЭО-400 является низкомолекулярным полимером и в растворах с водой не образует гелей, поэтому для создания композиций на его основе можно использовать ПЭО-400 в интервале концентраций от 10% до 100%. Композиции на основе ПЭО-400 получали по следующей методике. В реактор загружали отвешенное количество кызыл май и Твин-80, диспергировали до получения однородной массы, затем небольшими порциями добавляли рассчитанное количество ПЭО-400, после чего добавляли воду очищенную до необходимого объема. Смесь тщательно перемешивали до получения гомогенной смеси. Полученные таким образом образцы эмульсий испытывали на коллоидную стабильность и устойчивость в процессе хранения. Результаты исследований приведены в таблицах 10 и 11.

Таблица 10 - Композиции на основе растворов ПЭО-400

Компоненттер	Композиция №
	1	2	3	4	5	6	7	8	9	10
ПЭО-400	10,0	20,0	30,0	40,0	50,0	60,0	70,0	80,0	90,0	100,0
Твин-80	3,0	3,0	3,0	3,0	3,0	3,0	3,0	3,0	3,0	3,0
Кызыл май	2,0	2,0	2,0	2,0	2,0	2,0	2,0	2,0	2,0	2,0
Тазартылған су	100,0 дейін	100,0 дейін	100,0 дейін	100,0 дейін	100,0 дейін	100,0 дейін	100,0 дейін	100,0 дейін	100,0 дейін	-

Таблица 11 - Результаты испытаний на коллоидную стабильность и устойчивость в процессе хранения композиций на основе ПЭО-400

Композиция №	Вид испытания
	Коллоидты тұрақтылық, тұнба, мм	Сақтау барысындағы тұрақтылық
1	0,4	Тұнба бірнщі күн ішінде
2	0,4	Тұнба екінші күні
3	0,2	Тұнба төртінші күні
4	0,1	Тұнба жоқ
5	од	Тұнба жоқ
6	0,1	Тұнба жоқ
7	Тұнба жоқ	Тұнба жоқ
8	Тұнба жоқ	Тұнба жоқ
9	Тұнба жоқ	Тұнба жоқ
10	Тұнба жоқ	Тұнба жоқ

Как следует из данных таблиц 10 и 11, при увеличении концентрации ПЭО 400 в растворе стабильность системы кызыл май - вода существенно увеличивалась. При концентрации ПЭО-400 в эмульсии свыше 40% система кызыл май - вода не расслаивалась при хранении в течение 7 суток. При испытании на коллоидную стабильность эмульсии с концентрацией ПЭО-400 в интервале 40- 60% наблюдалось незначительное расслоение системы, восстанавливающей свою однородность при встряхивании. Смеси с концентрацией ПЭО-400 более 60% при центрифугировании не расслаивались.

Проведенные исследования по стабилизации кызыл май в воде показали, что использование наиболее распространенных эмульгаторов, а также сочетание их с соэмульгатарами не позволяет получить стабильную эмульсию кызыл май в воде, что приводит к необходимости использования дополнительных вспомогательных веществ, из которых наибольшую эффективность показали растворы ПЭО-400 в различных концентрациях. Это позволило отобрать модельные образцы эмульсий кызыл май - вода на основе растворов ПЭО-400 в качестве базовых для проведения дальнейших исследований.

39