Диагностика

1. Неонатальный скрининг на муковисцидоз (01. 2007 г. во всех субъектах РФ)

2. Анамнез - случаи болезни у родственников или сибсов с раннего возраста.

3. Типичная клиническая картина

3) Потовый тест - путем пилокарпинового электрофореза получают навеску пота (не менее 100 мг). Хлориды в норме не более 60 мкмоль/л.

Пограничные показатели 40-60 мкмоль/л - в этом случае проводится ДНК-типирование с определением 10 главных локусов на 7 хромосоме.

Лечение

Цели лечения:

1. уменьшение бронхиальной обструкции

2. борьба с инфекцией

3. поддержание нутритивного статуса.

Комплексное лечение

1) Госпитализация в специализированные центры

2) Постуральный дренаж, физио- и кинезитерапия, клопп-массаж, аутогенный дренаж, экспираторная техника дыхания, применение РЭР маски Фляттера.

3) Антимикробная терапия - вначале направлена на гемофильную палочку, золотистый стафилококк, затем на синегнойную палочку. Обязательно - ципробай в таблетках, фторхинолоны - ципрофлоксацин в/в (комбинации из 2-3 АБ: фторхинолоны + ЦС 3-4 поколения, карбапенемы или хлорамфеникол + цефтазидим). Препараты берутся в дозах, рекомендованных для синегнойной инфекции. Курсы 2-3 недели, используются в/в и ингаляционные формы антибиотиков (тобрамицин: Брамитоб 300 мг в 4 мл и Тоби 300 мг в 5 мл; ингалятор Pari eFlow Rapid – уменьшает время ингаляции вдвое), в/в введение антибиотиков на дому.

С 2012 г. новая ингаляционная форма тобрамицина – сухая пудра (больше побочных эффектов, после 6 лет). При нетяжелом обострении применяются через рот хлорамфеникол, ко-тримаксозол, доксициклин, ингаляции цефтазидима.

Колистименат натрия (Колистин) – из группы полимиксинов, не возникает резистентности синегнойной палочки к нему, применяется с ципрофлоксацином через рот. Сейчас его новая форма – с введением черз сухопорошковый ингалятор (Colobreathe). Исследуются ингаляционные формы амикацина, ципрофлоксацина, левофлоксацина.

4) Муко- и бронхолитическая терапия: тиолы (N-ацетилцистеин); стимуляторы выработки сурфактанта (амброксол) или физраствор. Ингаляции гипертонического 7% раствора NaCl. Основа – Дорназа-альфа (Пульмозим) – единственный муколитик, действующий на все 3 звена порочного круга муковисцидоза: обструкцию, инфекцию, воспалению. Ее следует назначать сразу после установления диагноза. β₂-агонисты короткого и длительного действия – стандартный компонент базисного лечения муковисцидоза. У взрослых лучше тиотропия бромид (спирива).

5) Нутритивная поддержка, витаминотерапия: жирорастворимые витамины (А, Д, Е, К и β-каротин) должны добавляться в пищу ежедневно всем больным с панкреатической недостаточностью. Если функция поджелудочной железы сохранна, то дополнительно только вит.Е. Дополнительное введение электролитов (хлорида натрия, калия). У детей до 2 лет может развиться псевдо-Барттера (соль-теряющая форма муковисцидоза) – резкое снижение электролитов и метаболический алкалоз.

6) Ферментотерапия современными препаратами поджелудочной железы с высокой активностью липазы - креон, панцитрат, ультраза. Доза подбирается индивидуально – нормализация частоты и характера стула. Это позволяет рекомендовать больным высококалорийную диету с физиологической нормой жира.

7) Лечение гепатобилиарных нарушений – урсодезоксихолевая кислота (Урсосан) – как базисная терапия в течение многих лет.

8) Генная инженерия (больные реагируют на вводимые векторы) – применяются лекарственные препараты, корригирующие дефектный белок хлорного канала: корректоры – позволяют мутантному белку МВТР пройти через систему внутриклеточного качественного контроля и занять правильное расположение на апикальной мембране (мутации II класса) – 4-фенилбутират/генистин, аналог силденафила, куркумин. Препарат VX-809 (через рот F508-del-корректор) прошел вторую стадию испытаний у больных, гомозиготных по мутации F508 – рост активности МВТР и снижение хлоридов в поте.

Потенциаторы – мишенью для них являются молекулы мутантного белка МВТР, располагающиеся в апикальной мембране. Препараты восстанавливают функцию (активация) ионного канала, образованного мутантным белком МВТР (мутация III-IV классов) – генистин, VX-770 (ивакафтор или Калидеко, в 2012 г. одобрен FDA) рекомендован для больных с G551D-мутацией (3-5% мутаций во всем мире). Многообещающим является комбинация корректора и потенциатора: VX-770 с VX-809 или VX-661. при такой комбинации белок МВТР перемещается к апикальной поверхности эпителиальной клетки, где активируется потенциатором. Аминогликозидные АБ продемонстрировали восставновление продукции белка МВТР, но для больных с мутациями 1 класса (назальная инстилляция гентамицина).

Молекула Аталурен (РТС124) – не обладает АБ-активностью в отличии от гентамицина, доступна через рот (3-я фаза испытаний).

9) Лечение осложнений

10) Трансплантация легкого и печени (когда ресурсы медикаментозной терапии исчерпаны).

АЛЬВЕОЛИТЫ

Это диссеминированные интерстициальные поражения легких, исходом которых являются диффузный пневмосклероз и легочно-сердечная недостаточность. Клинические особенности связаны с рестриктивным характером изменений, резким прогрессирующим снижением жизненной емкости легких, диффузионной способности легких с развитием таких симптомов как одышка, тахипноэ, цианоз.

I. Экзогенный аллергический альвеолит (гиперчувствительный пневмонит) - общее название группы аллергических пневмопатий, возникших вследствие аллергической реакции легочной ткани на интенсивные и длительные ингаляции органических водонерастворимых антигенов. Иммунологически опосредованный ответ альвеол и периферических бронхиол на чужеродные частицы, вдыхаемые с воздухом. Как правило, это частички птичьих белков и бактериальные споры, которые имеют достаточно малые размеры, чтобы скапливаться в альвеолах. Регионы с влажным климатом.

1) Термофильные актиномицеты (бактерии менее 1 мкм со свойствами грибов) и продукты их жизнедеятельности, распространены в почве, воде, кондиционерах, отопителях - «легкое фермера» (на 1 случай фермерского легкого приходится 17 случаев профессиональной БА). Споры грибов, длительно сохраняющиеся в компосте, также могут вызывать альвеолит. В США распространен альвеолит, обусловленный зараженной горячей водой в увлажняющих системах на фабриках и в общественных заведениях, но не типичен для Британии, где используют холодную воду. Случаи профессионального заражения относятся также к работникам саун и водителям (автомобильный кондиционер).

2) Птичьи антигены, особенно голубей (5% держателей голубей), канареек, волнистые попугайчики (1-2% держателей); пыльца растений; клещей домашней пыли. Примерно у 1 из 1000 человек регистрируется «легкое любителя птиц». Аллергеном может быть птичий иммуноглобулин А, обнаруживаемый в помете и пушке оперения. У нелетающих птиц менее развиты перья и пушок, поэтому реже встречается у птицеводов.

3) Профессиональные вредности (пластмассы, красители; биологически активные субстанции животного и растительного происхождения, низкомолекулярные соединения (тяжелые металлы и их соли) и некоторые медикаменты (нитрофураны, интал, АБ, антиметаболиты, антимикотики, гормоны, ферменты и др.).

Патогенез: Экспозиция аллергена вызывает аллергические реакции 3 и 4 типов. Реакция 3 типа развивается через 4-8 часов после контакта с аллергеном. Иммунные комплексы с IgG оседают в интерстиции альвеол  острое повреждение легочной ткани  выброс провоспалительных медиаторов

↓

Хемотаксис лимфоцитов CD4 (определяют гиперчувствительность) и CD8

(определяют цитотоксичность).

↓

Повреждение клеточных и матричных компонентов альвеол с образованием гранулем и активацией фибробластов с синтезом коллагена в альвеолах и интерстициальной ткани легких.

Клиника:

1. Острая форма - через 6-8 часов после контакта с аллергеном в виде гриппоподобного синдрома - лихорадки, озноба, миалгии, головной боли, через несколько часов появляются тяжесть в груди, боли в суставах, затруднение дыхания, одышка. Тахикардия, хрипы в легких. Разрешается через 1-3 суток, но изменения функции легких и рентген-изменения могут сохраняться в течение месяцев. Симптом «понедельника».

2. Подострая форма - несколько недель после экспозиции аллергенов (в основном дома). Характерны одышка при физической нагрузке, кашель со слизистой мокротой, крепитация в базальных отделах.

3. Хроническая форма – может развиваться без предшествующего острого альвеолита и может прогрессировать после прекращения контакта с вызванным его агентом в виде прогрессирующей одышки от напряжения, похудания, анорексии, продуктивного кашля. Легочное сердце и ДН. Физикальные данные скудные или отсутствуют. «Барабанные пальцы» редко и дыхательные шумы, как правило, в норме.

ФВД: вентиляция легких нарушается по рестриктивному типу, изменяется газообмен, иногда возникает обструкция воздухоносных путей из-за вовлечения бронхиол.

Рентгенография: в острый период "матовое легкое" (узелково-сетчатое затемнение, узелок меньше 3 мм). В хронической стадии - "сотовое легкое" (линейные тени, уменьшение размеров паренхимы), фиброзные тени в основном в верхних отделах.

Бронхоскопия: в бронхоальвеолярном смыве обнаруживается повышенное содержание CD8 лимфоцитов, что позволят исключить инфекцию и саркоидоз, связанные с повышением CD4 лимфоцитов.

КТ с высокой разрешающей способностью (основа): центролобулярные узелки, окруженные имеющими неправильную форму участками легочной ткани повышенной прозрачности, отражающей обструкцию мелких дыхательных путей (лучше в момент вдоха). При острой форме – норма или малоспецифические признаки фиброза легких.

МРТ - для дифференциальной диагностики с сосудистыми поражениями легких.

Кровь: повышение СОЭ (31%), СРБ, иммуноглобулинов, РФ, нейтрофилия, лимфоцитопения.

ИФА - антитела IgG к причинному АГ. Через 3 года после прекращения контакта с аллергеном уровни антител становятся неопределимыми или вовсе исчезают.

Биопсия – применяется редко.