Реакції заміщення атомів водню піридинового циклу.

В піридиновому кільці можуть проходити реакції електрофільного та нуклеофільного заміщення.

1. Реакції електрофільного заміщення в піридиновому циклі ідуть насилу. Нітрування, сульфування та галогенування піридину відбуваються тільки за жорстких умов. Так, нітрування проходить з низьким віходом при нагріванні піридину з нітратом калію в димлячій сірчаній кислоті; при 300 °С, сульфування відбувається при нагріванні з олеумом (220- 270 °С) в присутності каталізатора сульфату ртуті, бромування можливе при дії брому в олеумі. Електрофільний замісник спрямо­вується в β-положення циклу:

Реакції алкілування і ацилювання за Фріделем-Крафтсом для піридину не характерні. Низька реакційна здатність піридинового циклу в реакціях електрофільного заміщення та орієнтація заміщення в β-положення зумовлена електроноакцепторними властивостями атома азоту, котрий, зменшуючи електронну густину на всіх атомах вуглецю циклу, меншою мірою справляє вплив на β-положення, що і визначає місце атаки електрофільним реагентом. Крім того, в реак­ціях S_E з протонними реагентами (нітрування, сульфування) піридин утворює по гетероатому солі піридинію, а з галогенами — донорно-акцепторні комплекси, в яких на атомі азоту з'являється позитивний заряд, а це, в свою чергу, призводить до ще більшої дезактивації піри­динового циклу.

2. Реакції пуклеофільного заміщення через зменшення електронної густини на атомах вуглецю піридинового циклу полегшуються. На відміну від бензолу, піридин досить легко реагує з нуклеофільними реагентами, утворюючи продукти заміщення в положеннях 2, 4 або 6 (α- та β-положення).

З реакцій нуклеофільного заміщення найбільш відоме амінування за Чичибабіним. Воно основане на взаємодії піридину з амідом на­трію (NaNH₂) при нагріванні. Найкраще проходить амінування у середовищі рідкого аміаку. В результаті реакції утворюється 2-амінопіридин.

Дальше амінування веде до утворення 2,6-діамінопіридину. За­міщення на аміногрупу атома водню в γ-положенні відбувається тільки в тому разі, як α-положення вже зайняті.

Вперше цю реакцію здійснив у 1914 р. російський хімік-органік О.Є.Чичибабін і тому вона дістала назву реакції Чичибабіна. В даль­шому її було розповсюджено на інші гетероциклічні сполуки.

Механізм реакції:

Реакція проходить за механізмом S_N2. На першій стадії нуклеофільна частинка NH атакує піридинове кільце з утворенням σ-комплексу. Ha другій стадії σ-комплекс стабілізується шляхом відщеплення гідрид-іона (Н^-).

Аналогічно амінуванню відбувається гідроксилування піридинового циклу. При пропусканні парів піридину понад сухим гідроксидом калію при 300-320 °С утворюється 2-гідроксипіридин.

Реакції відновлення і окиснення.

1. Відновлення. Піридиновий цикл відновлюється легше бензоль­ного. В залежності від природи відновника та умов гідрування утворюються різні продукти. Так, при відновленні піридину воднем у момент виділення (металічний натрій в етанолі) або воднем над платиновим, паладієвим або родієвим каталізатором утворюється піперидин. За досить жорстких умов, наприклад, при високотем­пературному каталітичному гідруванні, відбувається відновне розщеплення піридинового кільця по зв'язку С—N з утворенням пентанаміну-1.

2. Окиснення. Піридинове кільце стійке до дії окисників. Алкілпіридини, подібно алкілбензолам, окислюються достатньо легко, утворюючи відповідні піридинкарбонові кислоти.

Під дією пероксикислот піридиновий цикл окиснюється по атому азоту з утворенням N-оксидів.

N-оксиди піридину та його похідних доволі легко відновлюються до вихідних піридинів. Як відновні агенти найчастіше використову­ють галогеніди фосфору (III):

N-оксид піридину, на відміну від піридину, активніший в реакціях електрофільного заміщення. Це зумовлене деяким електронодонорним ефектом атома кисню. В результаті зміщення електронної густи­ни від атома кисню в кільце, на атомах вуглецю в α- та γ-положеннях молекули N-оксиду піридину електронна густина підвищена у порів­нянні з піридином.

Так, N-оксид піридину вступає в реакцію нітрування набагато легше, ніж піридин. При нітруванні азотною кислотою або нітратом калію в сірчаній кислоті з високим виходом утворюється N-оксид 4-нітропіридину.

Оскільки заміщений N-оксид може бути відновлений у відповідний піридин, цю реакцію застосовують для добування γ-заміщених піридину

Алкілування і аццлювання N-оксидів проходить по атому кисню з утворенням солей N-алкокси- та N-ацилоксипіридинію відповідно:

Реакції N-оксидів піридину з нуклеофільними реагентами прохо­дять аналогічно піридину, тобто переважно у положенні 2.

Г. Найважливіші похідні піридину

Піколіни. Піколінами називають монометильні похідні піридину. Розрізняють α-піколін (2-метилпіридин), β-піколін (3-метилпіридин) та γ-піколін (4-метилпіридин).

Піколіни є безбарвними рідинами (т. кип.: α-піколіну 129,5 °С; β-піколіну 144 °С; γ-піколіну 145,4 °С), з неприємним піридиноподібним запахом, добре розчинні у воді та органічних розчинниках.

Хімічні властивості піколінів та піридину схожі. Як і піридин, метилпіридини утворюють солі з силь­ними кислотами і алкілгалогенідами, окиснюються пероксикислотами до N-оксидів, відновлюються вод­нем у присутності Pt або Pd з утворенням похідних піперидину. Під дією КМnО₄, HNО₃ або кисню по­вітря в присутності V₂О₅ α-, β- та γ-піколіни окисню­ються відповідно до піколінової, нікотинової та ізонікотинової кислот (див. с. 75).

Через електроноакцепторний вплив гетероатома в молекулах α-та γ-піколінів атоми водню метильних груп виявляють підвищену рухливість, тому що аніони, які утворюються в процесі депротонування, стабілізуються шляхом делокалізації негативного заряду по спряженій системі, котра включає гетероатом:

Тому α- та γ-піколіни, на відміну від β-піколіну, вступають у ре­акцію конденсації з альдегідами та кетонами, при дії аміду натрію (NaNH₂) або феніллітію (C₆H₅Li) утворюють металоорганічні сполуки взаємодією котрих з алкілгалогенідами добувають гомологи піри­дину.

Піколіни використовують в органічному синтезі. α-Піколін засто­совують у виробництві пестицидів, β- і γ-піколіни для добування нікотинової та ізонікотинової кислот відповідно (див. с. 75).

Гідроксипіридини (оксипіридини, піридиноли). В залежності від поло­ження гідроксигрупи в піридиновому циклі розрізняють:

α-гідроксипіридин (2-гідроксипіридин, піридинол-2),

β-гідроксипіридин (3-гідроксипіридин, піридинол-3),

γ-гідроксипіридин (4-гідроксипіридин, піридинол-4). Гідроксипіридини є безбарвними кристалічними речовинами (т. пл.: 2-гідроксипіридину 107 °С, 3-гідроксипіридину 130 °С, 4-гідроксипіридину 151 °С), легко розчинними в етанолі, ацетоні, помірно у воді, обмежено — в діетиловому ефірі та бензолі.

α- та γ-Гідроксипіридини є таутомерними сполу­ками. Вони існують у двох таутомерних формах – гідрокси- та оксоформі. У водному розчині ці сполу­ки перебувають здебільшого в оксо-, або так званій піридоновій, формі, в неполярних розчинниках і в газовій фазі переважає гідроксиформа.

β-Гідроксипіридин у водному розчині існує в нейтральній та біпо­лярній формах, які знаходяться у співвідношенні 1:1.

Гідроксипіридини є біфункціональними сполуками. По гетеро­атому вони виявляють властивості піридину, по гідроксигрупі — властивості фенолу. Фенольний характер найбільш виявлений у 3-гідроксипіридину, гідроксильна група котрого не спряжена з гетероато­мом. Так, усі гідроксипіридини утворюють з водним розчином FeCl₃ типове для фенолів пурпурне забарвлення (у 2- та 4-гідроксипіридинів колір менш інтенсивний, ніж у 3-гідроксипіридину). Реакції електрофільного заміщення (нітрування, сульфування, бромування) у 2- та 4-гідроксипіридинах проходять у положеннях 3 та 5, які є β-положеннями піридинового циклу та орто-, пара-положеннями відносно гідроксигрупи.

3-Гідроксипіридин вступає в аналогічні реакції S_E в положенні 2:

З алкілгалогенідами 2- та 4-гідроксипіридини утворюють N-алкілпіридони, а 3-гідроксипіридин дає солі N-алкілпіридинію:

Багато які похідні гідроксипіридинів застосовуються в медицині. Представником цієї групи сполук є піридоксин [3-гідрокси-4,5-ди(гідроксиметил)-2-метилпіридин] (вітамін В₆).

Вітамін В₆ міститься в неочищених зернах злаків, у овочах, м'ясі, рибі, молоці, яєчному жовтку та ін. Він виконує важливу роль в обміні речовин. В організмі піридоксин пере­творюється на піридоксаль-5-фосфат, який з деякими білками утворює піридоксалеві фер­менти, що здійснюють декарбоксилування та переамінування аміно­кислот. Застосовується піридоксин у вигляді солі з хлороводневою кислотою при В₆-гіповітамінозі, токсикозах, анеміях, лейкопеніях і захворюваннях нервової системи.

Амінопіридини. В залежності від положення аміногрупи в піридино­вому циклі розрізняють:

α-амінопіридин (2-амінопіридин, піридинамін-2), β-амінопіридин (3-амінопіридин, піридинамін-3) та γ-амінопіридин (4-амінопіридин, піридинамін-4).

Амінопіридини — безбарвні кристалічні речови­ни (т. пл.: α-амінопіридину 58 °С, β-амінопіридину 64 °С, γ-амінопіридину 159 °С), легко розчинні у воді, етанолі, діетиловому ефірі та інших органічних розчинниках.

Амінопіридини - сильніші основи, ніж піридин і анілін. Вони містять у своєму складі два основні цен­три — атом азоту піридинового циклу і атом азоту аміногрупи. Разом з тим α- та γ-амінопіридини утво­рюють солі тільки з одним еквівалентом мінеральної кислоти (по гетероатому).

Це зумовлене тим, що в молекулах α- та γ-амінопіридинів аміногрупа перебуває у спряженні з гетероатомом і значною мірою втрачає основні властивості, беручи участь у делокалізації позитивного заряду катіона піридинію, що утворюється.

В молекулі β-амінопіридину аміногрупа не спряжена з гетероато­мом, тому солеутворення проходить по двох основних центрах

α- та γ-Амінопіридини є таутомерними речовинами. Вони існують у двох таутомерних формах: амінній та імінній. Стійкішою є аміно-форма.

Реакційна здатність амінопіридинів залежить від положення аміногрупи в піридиновому кільці. 3-Амінопіридин виявляє власти­вості, характерні для ароматичних амінів. За участю аміногрупи він вступає в реакції алкілування, ацилювання і діазотування. 2- та 4-Амінопіридини за звичайних умов солей діазонію не утворюють, з галогеналканами реагують по атому азоту піридинового циклу.

У піридиновому кільці амінопіридинів проходять реакції електрофільного заміщення — сульфування, галогенування та нітрування. α-Амінопіридин у реакціях S_E утворює продукти заміщення переваж­но у положенні 5, β-амінопіридин — у положенні 2, γ-амінопіридин – у положенні 3.

Як бачимо, електрофільне заміщення проходить в орто- або пара-положеннях відносно аміногрупи.

Амінопіридини застосовуються в синтезі лікарських засобів.

Піридинкарбонові кислоти. В залежності від положення карбоксиль­ної групи в піридиновому циклі розрізняють α-, β-та γ-піридинкарбонові кислоти. α-Піридинкарбонову кислоту (2-піридинкарбонову кислоту) часті­ше називають нікеліновою кислотою, β-пірідинкарбонову (3-піридинкарбонову) — нікотиновою, γ-піридинкарбонову (4-піридинкарбонову) ізонікотиновою.

Піридинкарбонові кислоти являють собою безбарвні кристалічні речовини (т. пл.: піколінової кислоти 136-137 °С, нікотинової кислоти 236-237 °С, ізонікотинової кислоти 323-325 °С).

Піридинкарбонові кислоти є біфункціональними сполуками. По карбоксильній групі вони утворюють солі, галогенангідриди, складні ефіри, аміди, гідразиди та інші функціональні похідні. У піридиновому кільці відбуваються реакції, властиві піридину. Через наявність у структурі молекул кислотного і основного центрів, піридинкарбонові кислоти є амфо­терними речовинами.

У кристалічному стані та частково в розчинах вони існують у формі внутрішньої солі — цвіттер-іона.

При нагріванні піридинкарбонові кислоти декарбоксилюються. α-Кислоти відщеплюють СО₂ доволі легко, β- та γ-кислоти розкладаються на піридин і СО₂ при нагріванні з лугом.

Через електроноакцепторний вплив гетероатома піридинкарбонові кислоти є сильнішими кислотами, ніж бензойна кислота:

В молекулах піколінової та ізонікотинової кислот карбоксильна група перебуває у спряженні з гетероатомом, і тому ці кислоти вияв­ляють сильніші кислотні властивості, ніж нікотинова кислота.

Піридинкарбонові кислоти широко застосовуються в синтезі лікарських засобів. Так, нікотинова» кислота та її амід (нікотинамід) відомі в медичній практиці як дві форми вітаміну РР (кислота є про­вітаміном, а амід — вітаміном РР). При нестачі вітаміну РР в ор­ганізмі розвивається захворювання шкіри — пелагра. Добова потреба людини в. нікотиновій кислоті становить 20-30 мг і задовольняється здебільшого за рахунок харчових продуктів — молока, риби, овочів, фруктів, гречаних круп та ін.

N,N-Діетиламід нікотинової кислоти у вигляді 25%-ного водного розчину під назвою кордіамін застосовують як засіб, стимулюючий центральну нервову систему, збуджуючий дихальний та судинорухо­вий центри головного мозку.

Амід нікотинової кислоти та N,N-діетиламід нікотинової кислоти можна добути з нікотинової кислоти:

На основі похідних ізоникотинової кислоти створені лікарські препарати ізоніазид і фтивазид, які застосовують при лікуванні ту­беркульозу. Ізоніазид і фтивазид синтезують за схемою:

Піперидин (гексагідропіридин) — це безбарвна рідина (т. кип. 106 °С) з різким аміачним запахом, змішується з водою та більшістю органічних розчинників.

Піперидин виявляє хімічні властивості вторинних аліфатичних амінів — утворює солі з кислотами, з HNО₂ дає N-нітрозопохідне, вступає в реакції алкілування і ацилювання по атому азоту та ін. Як вторинний амін піперидин є значно сильнішою основою, ніж піридин (рК_ВН+ піперидину у воді становить 11,22; рК_ВН+ піридину 5,25).

Піперидиновий цикл є структурним фрагментом алкалоїдів ло­беліну, анабазину, коніїну (див. розд. 4.4), входить до складу анальгезуючого лікарського засобу — промедолу, нейролептичного препа­рату галоперидолу та ін.

3.6.2. Хінолін

Хінолін (бензо[b]піридин) являє собою конденсовану гетероциклічну систему, що складається з піридинового та бензольного кілець.

Нумерацію атомів у молекулі хіноліну починають з гетероатома, атоми вуглецю в піридин новому циклі позначають літерами α, β та γ.

А. Способи добування

Хінолін вперше було виділено у 1834 р. німецьким хіміком-органіком Ф.Ф.Рунге з продуктів перегонки кам'яновугільної смоли. Кам'яновугільну смолу і тепер використовують для добування хіноліну та деяких його метилпохідних.

Зі способів синтезу хіноліну та його похідних найважливішими є синтез Скраупа та синтез Дебнера-Міллера.

Синтез Скраупа. Реакція ґрунтується на взаємодії аніліну та його заміщених в бензольному ядрі похідних, що мають вільне орто-положення, з гліцерином, концентрованою сірчаною кислотою та окисником при нагріванні. Як окисник частіше використовують нітросполуку, котра відповідає вихідному аміну.

Для добування хіноліну за методом Скраупа нагрівають анілін з гліцерином і концентрованою H₂SО₄ у присутності окисника нітробензолу:

Механізм реакції включає три послідовні стадії. На першій стадії гліцерин під дією концентрованої сірчаної кислоти піддається де­гідратації з утворенням акролеїну.

На другій стадії акролеїн, що утворився, вступає в реакцію з аніліном:

Спочатку відбувається нуклеофільне приєднання аніліну за місцем розриву активованого подвійного вуглець-вуглецевого зв'язку моле­кули акролеїну. Далі 3-анілінопропаналь, який утворився, в кислому середовищі піддається циклізації, перетворюючись при цьому на 1,2-дигідрохінолін. Замикання циклу зумовлене електрофільною ата­кою карбонільною групою орто-положення бензольного кільця.

На третій стадії реакції 1,2-дигідрохінолін окиснюється нітробен­золом у хінолін.

У процесі окиснення нітробензол кількісно відновлюється до аніліну, котрий знову вступає в реакцію за викладеним механізмом.

При використанні в синтезі Скраупа замість аніліну його заміще­них в бензольному ядрі з вільним орто-положенням утворюються похідні хіноліну, що містять замісники в бензольному кільці. Реакція відкрита в 1880 р. австрійським хіміком-органіком З.Х.Скраупом.

Синтез Дебнера-Міллера. Цей спосіб є модифікацією синтезу Скраупа та використовується для добування похідних хіноліну з алкільними замісниками в піридиновому циклі.

Синтез Дебнера-Міллера полягає в нагріванні первинного арома­тичного аміну з альдегідом (здатним до кротонової конденсації) в присутності хлориду цинку (II), хлороводневої або інших кислот. Ме­ханізм цієї реакції подібний до механізму реакції Скраупа. На першій стадії проходить кротонова конденсація двох молекул альдегіду з утворенням α,β-ненасиченого альдегіду, котрий взаємодіє далі з аро­матичним аміном, як і в синтезі Скраупа. Роль окисника виконують азометани С₆Н₅—N=CH—R, які утворюються в процесі реакції.

Реакцію було відкрито в 1881 р. О.Дебнером і В.Міллером.

Б. Фізичні властивості

Хінолін — безбарвна рідина (т. кип. 237 °С), добре змішується з водою, етанолом, діетиловим ефіром та іншими органічними розчин­никами, переганяється з водяною парою.

В. Хімічні властивості

Хінолін є ароматичною сполукою. Його молекула має плоску будову та містить замкнену спряжену π-електронну систему з 10π-електронів, яка задовольняє правилу Хюккеля.

За хімічними властивостями хінолін нагадує піридин. Йому ха­рактерні реакції за участю гетероатома, реакції електрофільного та нуклеофільного заміщення атомів водню хінолінового ядра, а також реакції окиснення та відновлення.

1. Реакції по гетероатому. Наявність у молекулі хіноліну атома азоту піридинового типу надає сполуці основних властивостей. Як основа хінолін дещо слабший від піридину (рК_ВН+ хіноліну в Н₂О становить 4,94; рК_ВН+ піридину 5,25).

За участю гетероатома хінолін, аналогічно піридину, утворює солі з сильними кислотами, алкіл- і ацилгалогенідами:

2. Реакції електрофільного та нуклеофільного заміщення. Через електроноакцепторний вплив гетероатома в молекулі хіноліну елек­тронна густина зменшена у порівнянні до його бензоаналогу наф­таліну та розподілена нерівномірно: в піридиновому кільці вона нижче, ніж у бензольному. Тому при дії електрофільними реагентами заміщення переважно іде по бензольному кільцю, а нуклеофільними по піридиновому.

Реакції електрофільного заміщення в молекулі хіноліну проходять здебільшого в положеннях 5 і 8. Так, при нітруванні нітруючою сумішшю утворюється суміш 5- і 8-нітрохінолінів. сульфування кон­центрованою сірчаною кислотою при 220 °С приводить до утворення 8-хінолінсульфокислоти, а при 300 °С термодинамічно вигіднішої 6-хінолінсульфокислоти (за цих умов 5- і 8-ізомери перегруповуються в 6-ізомер).

В реакції нуклеофільного заміщення хінолін вступає легше, ніж піридин. При цьому, як і в кільці піридину, нуклеофільній атаці піддається переважно положення 2. Так, при дії на хінолін амідом натрію в середовищі рідкого аміаку утворюється 2-амінохінолін з гідроксидом калію при 280-300 °С хінолін утворює 2-гідроксихінолін:

3. Реакції відновлення і окислення. Відновлення хіноліну проходить передусім у піридиновому ядрі. При дії більшості відновників з високим виходом утворюється 1,2-дигідрохінолін, у присутності нікелю Ренея хінолін відновлюється воднем до 1,2,3,4-тетрагідрохіноліну Каталітичне гідрування за жорстких умов торкається також бензольного кільця.

Окиснення хіноліну та його гомологів з замісниками в бензоль­ному ядрі дією перманганатом калію в лужному середовищі супро­воджується розщепленням бензольного кільця та приводить до утво­рення 2,3-піридиндикарбонової кислоти (хінолінова кислота).

Аналогічно піридину, в присутності пероксикислот хінолін окиснюється по гетероатому з утворенням N-оксиду:

Г. Найважливіші похідні хіноліну

Хінолінове ядро є структурним фрагментом молекул деяких алка­лоїдів (див. розд. 4.5) та лікарських засобів.

8-Гідроксихінолін. Це безбарвна кристалічна речовина (т. пл. 75-76 °С) з характерним запахом, малорозчинна у воді, розчинна у хлороформі, діетиловому ефірі та бензолі. 8-Гідроксихінолін добувають нагріванням орто-амінофенолу з гліцерином і сірчаною кислотою в присутності орто-нітрофенолу (синтез Скраупа) або сплавленням 8-хінолінсульфокислоти з лугами.

З іонами багатьох металів (Mg²⁺, Al³⁺, Zn²⁺, Мn²⁺, Со²⁺, Ni²⁺,Сu²⁺, Fe²⁺, Fe³⁺ та ін.) 8-гідроксихінолін утворює малорозчинні у воді ком­плекси (хелати).

На цій властивості ґрунтується застосування 8-гідроксихіноліну як аналітичного реагенту.

Ряд похідних 8-гідроксихіноліну використовуються в медичній практиці як протимікробні засоби. До них відносяться такі лікарські препарати, як хінозол, нітроксолін (5-НОК) і ентеросептол:

Вважають, що їх бактерицидна дія викликана зв'язуванням іонів Co²⁺, необхідних для життєдіяльності мікроорганізмів.

3.6.3. Ізохінолін

Ізохінолін (бензо[с]піридин) є ізомером хіноліну. Молекула ізохіноліну, як і хіноліну, скла­дається з конденсованих піридинового та бензоль­ного циклів, але, на відміну від хіноліну, цикли з'єднані вздовж зв'язку С³-С⁴ піридинового кільця. Нумерацію атомів ізохінолінового ядра проводять згідно з правилами ІЮПАК наведеним способом.

А. Способи добування

Ізохінолін міститься в хіноліновій фракції кам'яновугільної смоли (близько 1%), з якої його здобувають у вигляді солі (гідросульфату).

Одним з поширених способів синтезу ізохіноліну та його похідних є реакція Бішлера-Напіральського (1893 p.), котра ґрунтується на циклізації N-ацильних похідних β-фенілетил амінів у 3,4-дигідроізо-хіноліни та дальшому перетворенні останніх на ізохіноліни шляхом каталітичного дегідрування над паладієм на вугіллі. Циклізацію N-ацильних похідних здійснюють частіше в присутності Р₂О₅ або РОС1₃ в ксилолі.

Б. Фізичні властивості

Ізохінолін безбарвна кристалічна речовина (т. пл. 24,6 °С), роз­чинна у воді, етанолі, діетиловому ефірі, хлороформі та бензолі.

В. Хімічні властивості

За хімічними властивостями ізохінолін мало чим відрізняється від хіноліну. За рахунок гетероатома він виявляє оснбвні властивості та легко утворює солі з кислотами, алкіл- і ацилгалогенідами. Як основа ізохінолін трохи сильніше хіноліну (рК_ВН+ ізохіноліну 5,14; рК_ВН+ хіноліну 4,94).

Реакції електрофільного заміщення, як і в ядрі хіноліну, проходять здебільшого в положеннях 5 і 8. Нуклеофільне заміщення в ізохіноліновому циклі відбувається переважно у положенні 1.

При відновленні ізохіноліну, як і у молекулі хіноліну, в першу чергу гідрується піридинове ядро. Так, при дії натрієм в етанолі або воднем над нікелевим каталізатором ізохінолін відновлюється до 1,2,3,4-тетрагідроізохіноліну.

За жорсткіших умов гідруванню піддається і бензольне кільце. При окисненні ізохіноліну лужним розчином КМnО₄ утворюється суміш фталевої та 3,4-піридиндикарбонової кислот:

Під дією органічних пероксикислот ізохінолін окиснюється по ге­тероатому, утворюючи N-оксид.