3.8.2. Фенотіазин

Фенотіазин (дибензо-1,4-тіазин) являє со­бою конденсовану гетероциклічну систему, що складається з 4Н-1,4-тіазинового та двох бен­зольних циклів. Нумерацію атомів проводять як показано на структурній формулі.

А. Способи добування

Фенотіазин добувають нагріванням дифеніламіну з сіркою в при­сутності хлориду алюмінію як каталізатора:

Б. Фізичні властивості

Фенотіазин - безбарвна кристалічна речовина (т. пл. 182 °С), не розчинна у воді, діетиловому ефірі, добре розчинна в гарячому ета­нолі.

В. Хімічні властивості

За хімічними властивостями фенотіазйн багато в чому нагадує вторинні ариламіни. Так, будучи вторинним аміном, фенотіазйн лег­ко вступає в реакції алкілування і ацилювання за атомом азоту.

Реакції електрофільного заміщення (нітрування, сульфування, га­логенування) проходять у фенотіазину переважно в положеннях 3 і 7, часто супроводжуючись окисненням атома сірки.

Під дією пероксиду водню або перманганату калію фенотіазин окиснюється по атому сірки з утворенням фенотіазиндіоксиду-5,5:

Фенотіазин у минулому застосовувався в медичній практиці як антигельмінтний препарат. Тепер група похідних фенотіазину вико­ристовується як лікарські засоби, що виявляють нейролептичну дію (аміназин, етаперазин, трифтазин та ін.).

До похідну фенотіазину відноситься барвник метиленовий синій, котрого застосовують для фарбування препаратів у мікробіо­логії, а також як антисептичний лікарський засіб у вигляді 1-3%-них спиртових розчинів.

3.9. Конденсовані системи гетероциклів

Важливе значення з цієї групи гетероциклів мають широко розпо­всюджені в природі сполуки пуринового та птеридинового рядів.

3.9.1. Пурин

Пурин являє собою конденсовану гетероцикліч­ну систему, котра складається з піримідиновбго та імідазольного кілець. Нумерація атомів пуринового ядра, що історично склалася, не відповідає загаль­ним правилам нумерації конденсованих систем, але є загальновживаною.

А. Способи добування

Пурин і його похідні частіше добувають конденсацією 4,5-діамінопіримідинів з карбоновими кислотами (метод Траубе):

Б. Фізичні властивості

Пурин безбарвна кристалічна речовина (т. пл. 217 °С), добре розчинна у воді, погано — в ацетоні, діетиловому ефірі, хлороформі.

В. Будова та хімічні властивості

Пурин є ароматичною сполукою. Його молекула має плоску бу­дову та містить замкнену спряжену систему, що складається з 10 π-електронів, враховуючи і неподілену пару електронів атома азоту в положенні 9, що відповідає правилу Хюккеля (4n+2, n = 2) Наявність у структурі пурину імідазольного циклу надає йому низки власти­востей, характерних для імідазолу. Так, пурину властива азольна таутомерія:

У кристалічному стані перебування атома водню більш ймовірне в положенні 7.

Аналогічно імідазолу, пурин є амфотерною сполукою і утворює солі з сильними кислотами та основами:

Атоми азоту піримідинового циклу, внаслідок електроноакцепторного впливу один на одного та їх участі в делокалізації позитивного заряду пуриній-катіона, не протонуються сильними кислотами.

Г. Найважливіші похідні пурину

Найважливішими похідними пурину є оксо- і амінопурини.

Оксопурини. Представниками оксопуринів є сечова кислота, ксантин і гіпоксантин:

Ці сполуки утворюються в організмі в процесі перетворень нуклеїнових кислот. Сечова кислота, ксантин і гіпоксантин є таутомерними речовинами. В результаті лактам-лактимної таутомерії вони існують у двох таутомерних формах - оксоформі (лактамна форма) і гідроксиформі (лактимна форма). Тому в навчальній та науковій хімічній літературі оксопурини часто називають гідроксипуринами.

У кристалічному стані сечова кислота, ксйнтин і гіпоксантин перебувають в оксоформі. В розчинах вони існують у вигляді рівно­важної суміші таутомерннх оксо- та гідроксиформ, в якій переважає оксоформа.

Поряд з лактам-лактимною таутомерією, у оксопуринів можлива азольна таутомерія, пов'язана з міграцією атома водню між атомами азоту в імідазольному циклі, наприклад:

Сечова кислота — безбарвна кристалічна речовина (т. розкл. 400 °С), погано розчинна у воді, етанолі, діетиловому ефірі, розчинна в розведених розчинах лугів і гліцерині. Сечова кислота є кінцевим продуктом обміну пуринових сполук в організмі. Вона виділяється з сечею людини в кількості 0,5-1 г за добу.

Сечовй кислота є двоосновною кислотою (рК_α1 5,75; рК_α210,3). З водними розчинами лугів вона утворює кислі та середні солі.

Солі сечової кислоти називають уратами. Кислі урати, за виклю­ченням солей літію, являють собою малорозчинні у воді сполуки. При деяких захворюваннях, зокрема, подагрі, вони відкладаються в сугло­бах, при нирково-кам'яній хворобі — накопичуються в нирках у вигляді ниркового каміння. Основною складовою частиною нирково­го каміння є мононатрієва сіль сечової кислоти.

В гідроксиформі сечова кислота вступає в реакції нуклеофільного заміщення, наприклад, з РОСl₃ утворює 2,6,8-трихлорпурин:

Внаслідок високої рухливості атомів хлору, 2Д8-трихлоргіурин широко застосовується в синтезі похідних пурину - аденіну, гуаніну, гіпоксантину, ксантину та ін. Активність атомів хлору s різних поло­женнях пуринового ядра в реакціях S_N неоднакова та зменшується в ряді 6 > 2 > 8, наприклад:

При нагріванні сечової кислоти з азотною кислотою та наступним додаванням до реакційної суміші аміаку з'являється пурпурно-фіолетове забарвлення, пов'язане з утворенням амонійної солі пур­пурної кислоти, яка дістала назву мурексид. Реакція проходить за декілька стадій. Під дією азотної кислоти сечова кислота окиснюється з утворенням суміші алоксану та діалурової кислоти котрі, реагуючи одне з одним, дають алоксантин, який перетворюються у надлишку аміаку на мурексид.

Ця реакція, що дістала назву мурексидна реакція, використо­вується для якісного визначення сечової кислоти та інших сполук, які містять пуринове ядро.

Гіпоксантин (6-гідроксипурин) і ксантин (2,6-дигідроксипурин) за хімічними властивостями аналогічні сечовій кислоті. Вони перебу­вають у двох таутомерних формах — лактамній та лактимній. Подіб­но до сечової кислоти, ті сполуки утворюють солі з лугами. Поряд з цим, гіпоксантин і ксантин мають також слабо виявлені основні властивості та утворюють солі з сильними мінеральними кислотами, тобто вони є амфотерними.

Гіпоксантин і ксантин широко розповсюджені в рослинному та тваринному світі. Важливе значення у фармації мають N-метильні похідні ксантину — теофілін (1,3-Диметилксантин), теобромін (3,7-ди-метилксантин) і кофеїн (1,3,7-триметил ксантин).

Це природні речовини, що відносяться до алкалоїдів. Теофілін міститься в листі чаю, теобромін — в бобах какао, кофеїн — в листі чаю і зернах кави.

Теофілін, теобромін і кофеїн добувають з природної сировини або синтетично — метилуванням ксантину. За фізичними властивостями вони є безбарвними кристалічними речовинами, легко розчинними в гарячій воді, погано — в холодній. Теофілін і теобромін є амфотер­ними речовинами. їх кислотні властивості зумовлені рухливістю ато­ма водню в NH-фрагменті молекул, основні — наявністю піридиново­го атома азоту N . Кофеїн виявляє тільки слабкі основні властивості, зумовлені наявністю атома азоту в положенні 9. Теофілін і теобромін виявляють сечогінну дію, кофеїн справляє збуджуючий вплив на центральну нервову систему. В медичній практиці кофеїн звичайно застосовується у вигляді двійчастої солі з бензоатом натрію кофеїн-бензоату натрію.

Амінопуринй. Найважливіші амінопохідні пурину - аденін (6-амінопурин) і гуанін (2-аміно-6-гідроксипурин) входять до складу нуклеїнових кислот як пуринові основи. Гуанін існує у двох таутомер­них формах — лактамній та лактимній. Стійкішою є лактамна форма, у вигляді якої фрагмент гуаніну перебуває в нуклеїнових кислотах.

Аденін і гуанін являють собою безбарвні кристалічні речовини, важкорозчинні у воді, добре розчинні в лугах. Вони утворюються при гідролізі нуклеїнових кислот. В організмі аденін і гуанін зазнають дезамінування з утворенням гіпоксантину та ксантину, котрі окиснюються в сечову кислоту.